1. Beth mae astudiaethau anghlinigol yn ei gynnwys?
Ateb:Mae arbrofion anghlinigol yn cynnwys astudiaethau ffarmacoleg, profion gwenwyndra cyffredinol, arbrofion gwenwynigineteg a ffarmacocineteg anghlinigol, profion gwenwyndra atgenhedlu, profion genowenwyndra, carsinogenigrwydd, a phrofion eraill (ffotowenwyndra, dibyniaeth, imiwnowenwyndra), ac ati. Mewn achosion o therapi cyfunol, gellir cynnal astudiaethau diogelwch anghlinigol o therapi cyfuniad hefyd. Ar gyfer rhai cyfrannau uchel (mwy na 10% o gyfanswm y datguddiad systemig a lefel y datguddiad mewn astudiaethau anifeiliaid yn is nag amlygiad dynol), efallai y bydd angen cynnal astudiaethau diogelwch anghlinigol o fetabolion.
2. Beth yw pwrpas gwerthusiad diogelwch anghlinigol?
Ateb:Yn gyffredinol, mae pwrpas gwerthusiad diogelwch anghlinigol yn cynnwys egluro nodweddion adwaith gwenwyndra sy'n gysylltiedig ag organau targed, dibyniaeth dos, perthynas amlygiad, a gwrthdroadwyedd posibl. Gellir defnyddio'r wybodaeth hon i amcangyfrif y dos cychwyn diogel a'r ystod dos ar gyfer treialon clinigol dynol (fel y crybwyllwyd yn gynharach, mae angen cael NOAEL mewn arbrofion tocsicoleg ar gyfer cyfrifo MRSD, y dos cychwyn uchaf a argymhellir), ac i bennu dangosyddion monitro clinigol ar gyfer adweithiau niweidiol posibl.
3. Pa astudiaethau anghlinigol sydd eu hangen ar gyfer y-cyntaf mewn-treialon dynol?
Ateb:Ar gyfer y cwestiwn hwn, mae angen egluro'r math o gyffur yn gyntaf. Mae ICH M3 (R2) yn berthnasol i sefyllfaoedd cyffredin ym maes datblygu cyffuriau ac mae'n darparu egwyddorion canllaw cyffredinol. Ar gyfer bioleg, dylid cynnal astudiaethau anghlinigol yn unol â gofynion ICH S6.
⑴Ffarmacokinetic:Cyn cyflwyno IND, mae data ar fetaboledd y cynnyrch ymchwiliol mewn gwahanol rywogaethau a data metaboledd in vitro mewn bodau dynol, yn ogystal â chyfradd rhwymo protein plasma, yn ddigonol. Dylid cwblhau gwybodaeth am amsugno, dosbarthu, metaboledd in vivo, ac ysgarthu cyn treialon clinigol ar raddfa fawr (cam 3 fel arfer). Yn gyffredinol, cynhelir arbrofion amsugno PK mewn rhywogaethau lluosog cyn cyflwyno IND a phenderfyniad CSP i ddeall yn well nodweddion PK y cyffur mewn gwahanol rywogaethau, er nad oes ei angen yma, sydd ychydig yn rhyfedd.
⑵Ffarmacoleg Diogelwch:Dylid cwblhau gwerthusiad o'r effeithiau ar systemau cardiofasgwlaidd, nerfol canolog ac anadlol cyn cyflwyno IND, sy'n gyfuniad o brofion safonol ffarmacoleg diogelwch. Gellir cynnal arbrofion ffarmacoleg diogelwch atodol yn ystod treialon clinigol os oes angen.
⑶Gwenwyndra Dos Ailadrodd:Yn gyffredinol, trefnir -prawf gwenwyndra cronig tymor byr yn seiliedig ar gynllun dosio cynnar IND. Os oes angen ymestyn y cyfnod dosio yn ddiweddarach, mae angen -prawf gwenwyndra cronig hirach i'w gefnogi.
⑷Genowenwyndra:Gyda chost gymharol isel, gellir cwblhau cyfuniad prawf genowenwyndra cyn cyflwyno IND.
⑸Carsinogenigrwydd:Dylid cwblhau profion carsinogenigrwydd cyn cymeradwyo cyffuriau.
⑹Gwenwyndra Atgenhedlol:Dylid cynnwys arsylwadau a gwerthusiadau o'r system atgenhedlu mewn profion gwenwyndra dos ailadroddus cyn cyflwyno IND i asesu gwenwyndra atgenhedlu yn rhagarweiniol, gyda dulliau atal cenhedlu llym mewn treialon clinigol yn ddigonol. Dylid cwblhau astudiaethau gwenwyndra atgenhedlu Cam I/II cyn treialon clinigol ar raddfa fawr, a dylid cwblhau astudiaethau gwenwyndra atgenhedlu Cam III cyn cymeradwyo.
⑺Ffotowenwyndra:Dylid cwblhau asesiad ffotowenwyndra cyn cyflwyno IND. Os yw'r amsugnedd molar yn fwy na 1000 M-1cm-1, ystyrir bod risg o ffotowenwyndra, a dylid cynnal profion ffotowenwyndra cyn treialon clinigol ar raddfa fawr.
4. Sut y dylid gosod dosau mewn profion gwenwyneg? Sut y dylid dewis y dos uchaf?
Ateb:Gan gyfeirio at yr "Egwyddorion Cyfarwyddyd Technegol ar gyfer Profion Gwenwyndra Dos Ailadroddol mewn Cyffuriau," "Mewn egwyddor, dylai dosau uchel achosi adweithiau gwenwynig amlwg mewn anifeiliaid, dylai dosau isel fod yn gyfwerth neu'n uwch na'r dos effeithiol mewn anifeiliaid neu ddefnydd clinigol, a dylid gosod dosau canol rhwng dosau uchel a dosau isel yn seiliedig ar fecanwaith a nodweddion gwenwynig i archwilio'r berthynas ddos."{0}
Yn ymarferol, o ystyried cost ddrud profion tocsicoleg, cynnal ystod dos -prawf canfod (DRF) gydag ychydig o primatiaid nad ydynt yn-dynol yw'r dull mwyaf cost-effeithiol ac arbed llafur. Dylid gosod y dos ar gyfer profion DRF ymhellach hefyd yn seiliedig ar astudiaethau diogelwch rhagarweiniol a gynhaliwyd yn ystod penderfyniadau cynnar CSP ac astudiaethau ffarmacolegol. Mae llawer o sefydliadau bellach hefyd yn cynnal profion gwenwyndra acíwt ochr yn ochr â phrofion DRF, nad ydynt yn-brofion GLP, fel y crybwyllwyd yn M3 (R2), gan ddilyn egwyddor 3R i leihau'r defnydd o anifeiliaid.
Ar gyfer grwpiau dos isel, canolig ac uchel, defnyddir bwlch o 2-3 gwaith yn gyffredinol. Mewn profion tocsicoleg ffurfiol, y sefyllfa ddelfrydol yw y gall y grŵp dos uchel ddangos gwenwyndra amlwg, a gellir defnyddio'r grwpiau dos isel neu ganolig fel NOAEL.
Yn ogystal, ar gyfer dewis y dos uchaf, mae M3 (R2) hefyd yn darparu atebion safonol. Yn syml, dylai’r dos uchaf mewn gwenwyneg fod naill ai’r dos uchaf a oddefir (MTD) neu’r dos ymarferol uchaf (MFD, y gellir ei ddeall fel y dos uchaf y gall anifeiliaid ei oddef yn seiliedig ar nodweddion cynnyrch ac anifail), neu dylai gyflawni dirlawnder datguddiad, neu dylai lefel y datguddiad fod yn ddigon uchel (gan gyrraedd 50 gwaith y dos clinigol arfaethedig). Yn gyffredinol, ystyrir bod 1000 mg/kg/dydd yn ddigonol oni bai bod y dos clinigol arfaethedig yn cyrraedd 1g/dydd, ac nad yw'r lefel amlygiad o 1000 mg/kg yn cyrraedd 10 gwaith y lefel datguddiad clinigol, ac os felly mae angen i chi gynyddu'r dos ymhellach i 10 gwaith y lefel amlygiad clinigol, neu 2000 mg/kg/dydd, neu MFD.
5. Pa astudiaethau mewn ymchwil diogelwch anghlinigol sydd angen dilyn GLP, a pha rai sydd ddim?
Ateb:Nid oes angen i astudiaethau ffarmacolegol a ffarmacocinetig ddilyn GLP, tra bod angen i ffarmacoleg diogelwch, genowenwyndra, gwenwyndra atgenhedlu, ac astudiaethau gwenwyndra dos ailadroddus ddilyn GLP.
6. Pa mor hir yw hyd astudiaethau gwenwyndra dos ailadroddus anghlinigol?
Ateb:Mae’r gofynion hyd ar gyfer cefnogi cynnal treialon clinigol a chymeradwyo’r farchnad yn wahanol ac mae angen iddynt fod yn benodol i gyfnod dosio treialon clinigol. Er enghraifft, ar gyfer cleifion â sglerosis ymledol, lleiafswm y cyfnod prawf clinigol arfaethedig yw dwy flynedd. Felly, wrth gofrestru cleifion sglerosis ymledol mewn treialon clinigol, mae angen astudiaeth gwenwyndra cronig o 6{4 mis o gnofilod a 9 mis heb gnofilod, sy'n ddigon i gefnogi cymeradwyaeth y farchnad. Ar gyfer cyffuriau nad ydynt yn oncoleg, mae astudiaeth 4 wythnos o wenwyndra cronig yn cael ei defnyddio'n gyffredinol i gefnogi cyfnod dosio nad yw'n hwy na 4 wythnos ar gyfer treialon clinigol cyntaf mewn dynol.
7. Sut i ddewis anifeiliaid arbrofol ar gyfer gwerthuso diogelwch anghlinigol?
Ateb:Yn gyffredinol, defnyddir dau fath o anifail, cnofilod a llygod mawr yw'r dewis a ffefrir, a chnofilod eraill a chŵn Beagle yw'r dewis a ffefrir. Wrth gwrs, dylid dilyn -egwyddorion dadansoddi cynnyrch penodol hefyd. Ar gyfer moleciwlau bach, dylai'r detholiad o rywogaethau ystyried yn bennaf nodweddion metabolaidd y cynnyrch ymchwiliol mewn anifeiliaid sy'n debyg i fodau dynol. Gellir cyfeirio at y "Prawf Dadansoddi ac Adnabod Metabolitau o Gynhyrchion Ymchwilio mewn Llygod CD-1, llygod mawr SD, Cŵn Beagle, Mwncïod Cynomolgus, a Microsomau Afu Dynol", gan ddewis rhywogaethau â nodweddion metabolaidd tebyg i fodau dynol, hynny yw, rhywogaethau â symiau a mathau tebyg o fetabolion i bobl. Yn ogystal, dylai'r rhywogaeth a ddewisir fod yn sensitif i'r cynnyrch ymchwiliol. Yn seiliedig ar brofiad blaenorol, ar gyfer cyffur moleciwl bach, gall ei nodweddion metabolaidd mewn cŵn Beagle fod yn debyg i fodau dynol ond gydag amlygiad isel.
