Metabolaeth Asid Uric Mewn Bodau Dynol Vs Mwncïod: Goblygiadau Trosiadol Ar Gyfer Datblygiad Cyffuriau

Bodau Dynol a Mwncïod: Genom a Rennir, Metabolaeth DdargyfeiriolYr Hyn y mae Bioleg Asid Uric yn ei Datgelu Am Ddatblygiad Cyffuriau Trosiadol

Mae astudiaeth mewn macaques rhesws wedi dangos bod lefelau asid serwm wrig gwaelodlin yn y rhainprimatiaid nad ydynt yn ddynol (NHPs)tua un rhan o ddeg o'r rhai a welwyd mewn bodau dynol. Y tu ôl i'r gwahaniaeth rhifiadol hwn sy'n ymddangos yn fach, mae digwyddiad esblygiadol pendant-un sy'n parhau i lywio llwyddiant a methiant datblygiad cyffuriau metabolaidd heddiw.

Mewn ymchwil cyn-glinigol, mae gwyddonwyr yn aml yn dod ar draws canlyniad dryslyd: mae cyfansoddion sy'n dangos effeithlonrwydd wrate cadarn mewn astudiaethau mwnci yn aml yn dangos budd cyfyngedig neu ddim budd mewn treialon clinigol dynol. Nid yw'r bwlch trosiadol hwn yn achlysurol. Yn lle hynny, mae'n adlewyrchu gwahaniaeth metabolaidd sylfaenol rhwng bodau dynol a'u perthnasau primatiaid agosaf.

Mae deall y gwahaniaeth hwn yn hanfodol ar gyfer dewis model rhesymegol, dylunio astudiaeth, a dehongli data mewn datblygiad cyffuriau metabolaidd ac arennol.

Yn y rhan fwyaf o famaliaid, nid asid wrig yw cynnyrch terfynol metaboledd purin. Mae wrigas swyddogaethol (urate oxidase) yn trosi asid wrig yn allantoin, cyfansoddyn hydawdd iawn sy'n cael ei ysgarthu'n hawdd mewn wrin.

Mae dadansoddiadau genomig a ffylogenetig cymharol yn dangos bod y llwybr hwn yn parhau i fod yn gyfan yn y mwyafrif helaeth o primatiaid nad ydynt yn ddynol, gan gynnwys mwncïod rhesws a chynomolgus. Mewn cyferbyniad, roedd y llinach hominoid-gan gynnwys bodau dynol ac epaod mawr-wedi profi colled argyfyngus mewn gweithgarwch troethosol.

Mae tystiolaeth foleciwlaidd yn awgrymu, yn ystod y cyfnod Eocene hwyr i'r cyfnod Oligosen cynnar (tua 20-30 miliwn o flynyddoedd yn ôl), bod treigladau cynyddol wedi lleihau effeithlonrwydd catalytig wrigas. Arweiniodd amnewidiad allweddol (F222S), a nodwyd mewn hominoidau hynafol, at ddirywiad dramatig mewn gweithgaredd ensymau ac yn y pen draw anactifadu swyddogaethol cyflawn.

O ganlyniad, daeth asid wrig yn gynnyrch terfynol metaboledd purin mewn bodau dynol - nodwedd brin ymhlith mamaliaid.

Mae'r newidiadau esblygiadol hyn yn trosi'n wahaniaethau ffisiolegol trawiadol:

Bodau dynol

• Gwrywod sy'n oedolion: ~2.4-7.4 mg/dL
• Merched sy'n oedolion: ~1.4-5.8 mg/dL

mwncïod Rhesws: ~0.87 mg/dL

Cnofilod (llygod mawr): ~1.9–2.0 mg/dL

Cŵn: ~0.0-1.0 mg/dL

Felly, mae bodau dynol yn arddangos crynodiadau asid serwm wrig sydd fel arfer 3-10 gwaith yn uwch na rhai'r mwyafrif o anifeiliaid labordy, gan gynnwys NHPs.

Yn bwysig, nid yw'r gwahaniaeth hwn yn feintiol yn unig-mae'n adlewyrchu diweddbwynt metabolaidd sylfaenol wahanol.

Mewn pobl, mae monosodiwm urate yn dod yn or-dirlawn mewn hylif cymalau pan fydd asid serwm wrig yn fwy na thua6.8 mg/dL ar 37 gradd, gan gynyddu'r risg o ddyddodiad grisial a gowt.

Anaml y mae mwncïod yn nesáu at y trothwy hwn am ddau reswm allweddol:

• Gweithgaredd wridas swyddogaethol, sy'n diraddio asid wrig yn barhaus
• Capasiti cyfyngedig i gynnal lefelau wrad uchel, hyd yn oed dan her arbrofol

Er enghraifft, mae Tang et al. (2021) fod gweinyddiaeth dos uchel o inosin mewn mwncïod rhesws wedi cynyddu asid serwm wrig i ~201 μmol/L yn unig, ymhell islaw'r trothwy gowt dynol (~404 μmol/L).

Mae'r ymwrthedd cynhenid ​​hwn yn amlygu cyfyngiad mawr ar fodelau mwnci confensiynol ar gyfer hyperwricemia cronig a gowt.

Mae presenoldeb neu absenoldeb wrcas yn cael canlyniadau dwys ar ffarmacoleg drosiadol.

Mae'r rhan fwyaf o anifeiliaid arbrofol-gan gynnwys NHPs-yn cynnal lefelau asid wrig gwaelodlin isel, gan ei gwneud hi'n anodd allosod wrate yn uniongyrchol-gan leihau effeithiolrwydd i bobl. Er y gellir achosi hyperwricemia acíwt mewn mwncïod gan ddefnyddio atalyddion wrigas neu ragflaenwyr purin, mae'r modelau hyn yn nodweddiadol:

• Cynrychiolicyflyrau-tymor byr, cildroadwy
• Methu ag ailadroddcroniad wrate cronig
• Peidiwch ag atgynhyrchu'n llawntrin urate arennol dynol

Serch hynny, mae NHPs yn parhau i fod yn werthfawr yn y gofod hwn pan gânt eu defnyddio'n briodol.

Yn Prisys Biotech, mae mwncïod cynomolgus yn cael eu cymhwyso'n bennaf i mewnymchwil i glefydau metabolaidd a chardiometabolig, gan gynnwys gordewdra, dyslipidemia, ymwrthedd i inswlin, a modelau clefyd yr afu brasterog.

Er bod eu metaboledd asid wrig yn wahanol i metaboledd pobl, mae mwncïod cynomolgus yn cynnig manteision amlwg:

• Perthnasedd trosiadol uchel mewnmetaboledd cyffuriau affarmacocineteg (PK)
• Cymaradwyffisioleg arennol a phatrymau mynegiant cludwr
• Llwyfannau cadarn ar gyfer gwerthusoeffeithiau metabolaidd systemig, ymgysylltu targed, ac oddi ar-gwenwyndra targed

Wrth astudio cyfansoddion sy'n effeithio'n anuniongyrchol ar lefelau asid wrig-fel cyfryngau sy'n targedu metaboledd ffrwctos, trin lipidau, neu gludwyr arennol-mae'r modelau hyn yn darparu mewnwelediadau mecanistig critigol, hyd yn oed os yw lefelau wrad absoliwt yn wahanol.

Y tu hwnt i weithgaredd wridos, mae bodau dynol a mwncïod yn gwahaniaethu'n sylweddol o ran trin wrad arennol.

Mewn bodau dynol, tuaMae 90% o wrad wedi'i hidlo yn cael ei adamsugnotrwy gludwyr arennol (ee, URAT1, GLUT9), hyrwyddo cadw systemig.

Mewn mwncïod, mae cyfanswm y llwyth wrad yn is oherwydd diraddiad cyfryngol wrateg, ac mae dynameg adamsugniad yn amrywio yn unol â hynny.

O ganlyniad, gall cyffuriau sy'n targedu cludwyr wrad arennol ddangos -ffarmacodynameg penodol o rywogaethau a pherthnasoedd amlygiad-ymateb.

Mae hyn yn tanlinellu pwysigrwydd integreiddiodata cludwr in vitro, PK cymharol, adehongliad a yrrir gan fecanwaithwrth ddefnyddio modelau NHP.

Mae nifer o ddamcaniaethau wedi’u cynnig:

• Theori iawndal gwrthocsidiol: Efallai y bydd asid wrig wedi disodli fitamin C yn rhannol ar ôl colli synthesis fitamin C mewndarddol. Fodd bynnag, nid yw llinellau amser y digwyddiadau hyn yn cyd-fynd yn llwyr.
• "Thrifty genyn" rhagdybiaeth(wedi'i gefnogi'n well ar hyn o bryd): Mae asid wrig uchel yn gwella lipogenesis a yrrir gan ffrwctos, gan hyrwyddo storio ynni effeithlon.

Mae data arbrofol yn awgrymu bod mwy o asid wrig yn hwyluso trosi ffrwctos dietegol yn driglyseridau yn gyflym, gan storio bron i hanner y calorïau a fwyteir fel braster-mantais mewn amgylcheddau prin y mae primatiaid cynnar yn eu hwynebu.

Mewn bodau dynol cyfoes, mae asid wrig uchel yn cynrychioli cleddyf dwy ymyl:

• Risgiau: gowt, nephrolithiasis, clefyd cardiometabolig
• Manteision posibl: gallu gwrthocsidiol, effeithiau neuroprotective posibl

Mae arsylwadau clinigol wedi cysylltu lefelau asid wrig is â rhai cyflyrau niwroddirywiol, gan awgrymu rôl gymhleth sy’n ddibynnol ar gyd-destun.

Mae deall y cydbwysedd hwn yn hanfodol-nid yn unig ar gyfer therapïau gostwng wrin, ond hefyd ar gyfer datblygiad cyffuriau metabolaidd a CNS ehangach.

Mae'r gwahaniaeth rhwng metaboledd asid wrig rhwng bodau dynol a mwncïod yn ein hatgoffa'n fyw nad yw agosrwydd genetig yn gwarantu cywerthedd metabolig.

Ar gyfer datblygwyr cyffuriau, y wers allweddol yw peidio â rhoi'r gorau i fodelau anifeiliaid-ond ieu defnyddio gyda thrachywiredd, tryloywder, ac ymwybyddiaeth fecanistig.

Wrth werthuso effeithiolrwydd rhag-glinigol, dylid gofyn un cwestiwn hollbwysig bob amser:

Pa rywogaeth a ddefnyddiwyd-a pha lwybr metabolaidd y mae'n ei gynrychioli mewn gwirionedd?

Efallai y bydd yr ateb yn y pen draw yn pennu a all cyfansoddyn addawol drosi'n fudd ystyrlon i gleifion dynol.