I. Rhagymadrodd
Daeth y cysyniad o ymchwil ffarmacoleg diogelwch i'r amlwg gyntaf yn yr "Amseriad Astudiaethau Diogelwch Clinigol i Gefnogi Treialon Clinigol" (canllawiau M3) a'r "Gwerthusiad Diogelwch Rhag-glinigol o Biotechnoleg -Derived Pharmaceuticals" (canllawiau S6) a gyhoeddwyd gan ICH ym mis Ionawr 1997. Mae'r canllawiau hyn yn gofyn am astudiaethau ffarmacoleg diogelwch clinigol i gynnal treialon diogelwch dynol. Yn ogystal, roedd y canllaw S7A a luniwyd gan ICH yn 2001 yn pwysleisio perthnasedd gwerthuso diogelwch cyffuriau ag arwyddocâd clinigol.
Mae ffarmacoleg diogelwch yn ymchwilio'n bennaf i effeithiau andwyol annisgwyl posibl ar swyddogaethau ffisiolegol prif organau a systemau pan fydd cyffuriau'n cael eu rhoi o fewn neu'n uwch na dosau therapiwtig. Mae hyn yn cynnwys arsylwi effeithiau cyffuriau ar y system nerfol ganolog, y system gardiofasgwlaidd, a'r system resbiradol, gydag astudiaethau ffarmacoleg diogelwch ychwanegol neu gyflenwol yn cael eu cynnal yn ôl yr angen.
Mae ymchwil ffarmacoleg diogelwch yn canolbwyntio ar nodi adweithiau niweidiol i gyffuriau, a thrwy hynny ymgorffori ffarmacoleg gyffredinol mewn asesiadau diogelwch. Yn rhyngwladol, mae ffarmacoleg gyffredinol wedi'i dosbarthu fel rhan annatod o werthuso diogelwch cyffuriau.
II. Pwrpas ac Arwyddocâd
Mae amcanion ymchwil ffarmacoleg diogelwch yn cynnwys yr agweddau canlynol:
ff. Nodi effeithiau ffarmacolegol cyffuriau nad ydynt yn eu rhagweld a allai ymwneud â diogelwch dynol.
ii. Gwerthuso adweithiau niweidiol i gyffuriau a/neu effeithiau pathoffisiolegol a welwyd mewn gwenwyneg a/neu astudiaethau clinigol.
iii. Astudio mecanweithiau a arsylwyd a/neu ddyfalu o adweithiau niweidiol i gyffuriau.
Trwy ymchwil ffarmacoleg diogelwch, gellir cael dealltwriaeth sylfaenol o effeithiau ffarmacolegol cynhwysfawr cyffuriau. Mae'n galluogi dealltwriaeth arbennig o newidiadau swyddogaethol mewn dangosyddion ffisiolegol y system nerfol ganolog, y system gardiofasgwlaidd, a'r system resbiradol, gan ategu cyfyngiadau arsylwadau gwenwyndra cyffredinol. Mae'r paratoad hwn yn gwneud y mwyaf o ganfod adweithiau niweidiol y tu hwnt i effeithiau therapiwtig cyn i gyffur newydd fynd i mewn i dreialon clinigol.
III.Egwyddorion a Gofynion
Mae ymchwil ffarmacoleg diogelwch, fel elfen hanfodol o werthusiad diogelwch rhag-glinigol o gyffuriau, yn bennaf yn defnyddio modelau anifeiliaid arbrofol a dulliau in vitro i asesu a rhagweld adweithiau niweidiol posibl cyffuriau newydd mewn treialon clinigol dynol. Yn unol â chanllawiau S7A a luniwyd gan ICH, mae'r pwyntiau canlynol yn crynhoi ei egwyddorion:
i.Egwyddorion Sylfaenol
1. Rheolaeth Arbrofol
Rhaid i astudiaethau gwerthuso diogelwch cyffuriau gadw at reoliadau Arfer Labordy Da (GLP). Gan fod astudiaethau ffarmacoleg cyffredinol wedi'u cynnwys mewn asesiadau diogelwch, mae cydymffurfio â GLP yn hanfodol. Ar gyfer astudiaethau ffarmacoleg diogelwch systemau pwysig, dylid cadw at safonau GLP ar gyfer astudiaethau ychwanegol neu atodol i'r eithaf. Fodd bynnag, oherwydd cwmpas eang ymchwil ffarmacoleg diogelwch a'i amodau arbrofol cymhleth, megis y gofyniad am offer lluosog a deunyddiau biolegol, gan gynnwys anifeiliaid a phrofion in vitro, dylid sicrhau rheolaeth arbrofol briodol a chadw data hyd yn oed mewn achosion lle mae gofynion GLP yn heriol i'w bodloni.
2. Dylunio Arbrofol
Er mwyn dileu ymyrraeth gan ffactorau di-driniaeth yn effeithiol a sicrhau trylwyredd gwyddonol, dylai dyluniad arbrofol ddilyn egwyddorion hap, rheolaethau, ac ailadrodd, gan gadw at yr egwyddor o "faterion penodol y mae angen dadansoddiad penodol arnynt."
3. Dulliau Arbrofol
Dylid dewis dulliau arbrofol yn rhesymegol yn seiliedig ar nodweddion y cyffur a'r amcanion clinigol. Dylid defnyddio dulliau a gydnabyddir yn rhyngwladol, gan gynnwys technolegau a dulliau newydd yn wyddonol ac effeithiol, gyda dangosyddion arsylwi wedi'u mesur mor wrthrychol â phosibl.
4. Astudiaethau Graddol
Dylid cynnal ymchwil ffarmacoleg diogelwch trwy gydol y broses gyfan o ymchwil a datblygu cyffuriau newydd a gellir ei gynnal fesul cam. Dylid cwblhau arbrofion cyfuniad craidd sy'n gwerthuso effeithiau cyffuriau ar y system nerfol ganolog, y system gardiofasgwlaidd, a'r system resbiradol cyn i gyffuriau fynd i mewn i dreialon clinigol. Gellir cwblhau astudiaethau ffarmacoleg diogelwch ychwanegol neu atodol cyn cymeradwyo cynhyrchiad.
5. Cyffuriau sydd wedi'u Heithrio o Astudiaethau Ffarmacoleg Diogelwch
a. Cyffuriau sy'n gweithredu'n lleol gydag effeithiau ffarmacolegol clir a chrynodiadau gwaed systemig isel neu ddosbarthiad lleiaf posibl mewn organau eraill, megis cyffuriau dermatolegol neu offthalmig.
b. Gall cyffuriau sytotocsig a ddefnyddir yn unig ar gyfer trin cleifion canser datblygedig gael eu heithrio o astudiaethau ffarmacoleg diogelwch cyn defnydd clinigol cychwynnol, ac eithrio'r rhai sydd â mecanweithiau gweithredu newydd.
c. Gellir ystyried cyffuriau eraill sydd â phroffiliau ffarmacolegol a ffarmacocinetig tebyg, megis fformwleiddiadau halen newydd, i'w heithrio o astudiaethau ffarmacoleg diogelwch.
ii. Gofynion Sylfaenol
1. Sylweddau Prawf
Dylid paratoi sylweddau prawf ar gyfer astudiaethau ffarmacoleg diogelwch yn unol â phrosesau gweithgynhyrchu sefydlog a chwrdd â safonau ansawdd. Yn ddelfrydol, dylai'r sylweddau hyn fod yn gyson ag astudiaethau ffarmacolegol neu wenwynegol a chael adroddiadau hunan-arolygu gan yr uned weithgynhyrchu.
2. Systemau Arbrofol
Dylid dewis yr anifeiliaid mwyaf addas neu systemau arbrofol eraill er mwyn cael gwybodaeth wyddonol ddilys. Mae'r ffactorau i'w hystyried wrth ddewis systemau arbrofol yn cynnwys ymatebion ffarmacolegol, nodweddion ffarmacocinetig y sylwedd prawf, rhywogaeth, straen, rhyw, ac oedran anifeiliaid prawf, yn ogystal â sensitifrwydd, ymatebolrwydd, ac atgynhyrchu systemau arbrofol, ynghyd â gwybodaeth gefndir ar y sylwedd prawf. Dylid egluro'r rhesymau dros ddewis anifeiliaid/modelau penodol a systemau arbrofol.
a. Mae anifeiliaid arbrofol cyffredin yn cynnwys llygod, llygod mawr, moch cwta, cwningod a chŵn. Mae anifeiliaid ymwybodol yn cael eu ffafrio ar gyfer astudiaethau in vivo, gydag ymdrechion yn cael eu gwneud i leihau poen ac anghysur. Os oes angen anesthesia, dylid ystyried yn ofalus y dewis o gyfryngau anesthetig a dyfnder yr anesthesia.
b. Mae systemau in vitro cyffredin yn cynnwys organau a meinweoedd ynysig, celloedd, organynnau, derbynyddion, sianeli ïon, ac ensymau. Gellir defnyddio systemau in vitro ar gyfer astudiaethau cefnogol, megis ymchwilio i nodweddion gweithgaredd sylweddau prawf neu astudio'r mecanweithiau ffarmacolegol a welwyd mewn arbrofion in vivo.
3. Maint Sampl a Rheolaethau
Er mwyn dehongli canlyniadau arbrofol yn wyddonol a bodloni gofynion ystadegol, dylai nifer y grwpiau a nifer yr anifeiliaid neu samplau in vitro fesul grŵp fod yn ddigonol. Yn gyffredinol, ni ddylai pob grŵp o anifeiliaid bach fel llygod a llygod mawr fod yn llai na 10, tra ni ddylai anifeiliaid mawr fel cŵn fod yn llai na 6 y grŵp. Mae angen dosbarthiad cyfartal o anifeiliaid gwrywaidd a benywaidd yn gyffredinol. Dylai dyluniadau arbrofol gynnwys rheolaethau negyddol a chadarnhaol priodol.
4. Llwybrau Gweinyddol
Wrth ddylunio arbrofion anifeiliaid cyfan, yn ddelfrydol dylai'r llwybr gweinyddu gyfateb i'r llwybr clinigol arfaethedig. Os yw llwybrau clinigol lluosog yn bosibl, dylid ystyried pob llwybr yn unol â hynny. Dylid esbonio'r rhesymau dros ddefnyddio gwahanol lwybrau gweinyddu.
5. Dos neu Crynodiad:
a. Astudiaethau In Vivo: Dylai astudiaethau ffarmacoleg diogelwch sefydlu perthnasoedd ymateb dos o adweithiau niweidiol. Lle bynnag y bo modd, dylid hefyd astudio perthnasoedd amser ymateb (megis dechrau a hyd adweithiau niweidiol). Dylai dosau mewn ffarmacoleg diogelwch gynnwys neu ragori ar y dosau effeithiol neu'r ystodau therapiwtig o effeithiau ffarmacolegol mawr. Os yw canlyniadau adweithiau niweidiol yn ddiffygiol mewn astudiaethau ffarmacoleg diogelwch, dylid gosod dos uchaf yr arbrawf i lefel sy'n cynhyrchu adweithiau niweidiol cymedrol yn debyg i'r rhai a gynhyrchir mewn profion gwenwyndra eraill gyda llwybrau gweinyddu tebyg a threfn dosio. Os na welir adweithiau niweidiol ar y dos cyfyngedig mewn profion ffarmacoleg diogelwch, gellir defnyddio un dos.
b. Astudiaethau In Vitro: Dylid pennu perthnasoedd crynodiad-ymateb â sylweddau prawf. Os na welir unrhyw effeithiau arwyddocaol, dylid cyfiawnhau'r ystod crynodiad a ddewiswyd.
6. Amlder Dosio ac Amser Arsylwi
Yn gyffredinol, mae'n well gan{0}}roi dos sengl. Fodd bynnag, os bydd y sylwedd prawf yn cymryd amser i ddod yn effeithiol ar ôl ei roi, neu os bydd materion diogelwch yn codi mewn astudiaethau nad ydynt yn glinigol a/neu'n glinigol dro ar ôl tro, dylai'r amlder dosio gael ei gynllunio'n rhesymol yn seiliedig ar amgylchiadau penodol. Dylid dewis pwyntiau amser arsylwi a hyd yn seiliedig ar ffarmacodynameg a ffarmacocineteg y sylwedd prawf, anifeiliaid arbrofol, a phrotocolau astudiaeth glinigol.
7. Prosesu Data a Chanlyniadau
Dylai gwerthusiad fod yn seiliedig ar gofnodion arbrofol manwl, gan ddefnyddio dulliau ystadegol priodol ar gyfer dadansoddiad ansoddol a meintiol o ddata arbrofol. Dylid cynnal gwerthusiad cynhwysfawr o ganlyniadau ystadegol ar y cyd â data ffarmacolegol, gwenwynegol, ffarmacocinetig, a data ymchwil arall, gan ddadansoddi arwyddocâd clinigol yr effeithiau ffarmacolegol hyn a darparu argymhellion ar gyfer dylunio ymchwil glinigol.
IV.Casgliad
Mae ymchwil ffarmacoleg diogelwch yn chwarae rhan hanfodol wrth sicrhau diogelwch ac effeithiolrwydd cyffuriau cyn iddynt fynd i dreialon clinigol. Mae cadw at yr egwyddorion a'r gofynion sefydledig a amlinellir mewn canllawiau rheoleiddiol fel y rhai a ddarperir gan ICH yn sicrhau trylwyredd gwyddonol a dibynadwyedd astudiaethau ffarmacoleg diogelwch, gan gyfrannu yn y pen draw at ddatblygu fferyllol diogel ac effeithiol at ddefnydd cleifion.
