Clefyd yr afu brasterog nad yw'n alcohol (NAFLD)yn cwmpasu amrywiol amlygiadau patholegol, gan gynnwys dyddodiad lipid, steatosis, ac annormaleddau cynyddol mewn siwgr gwaed / lipidau. Wrth i'r clefyd ddatblygu, mae balŵn hepatocyte, ymdreiddiad celloedd llidiol, a ffibrosis yn digwydd. Er y dylai modelau anifeiliaid yn ddelfrydol adlewyrchu patholeg glinigol ar gyfer treialon clinigol effeithiol, mae adlewyrchu pathogenesis cymhleth ac amlygiadau steatohepatitis di-alcohol (NASH) yn dal yn her. Felly, mae dewis modelau patholegol priodol sy'n cyd-fynd ag ystyriaethau clinigol fel poblogaethau wedi'u targedu ac arwyddion yn hanfodol ar gyfer gwerthuso effeithiau cyffuriau ar draws gwahanol gamau patholeg NASH.
Modelau 1.Dietary
Yn ddelfrydol, dylai modelau anifeiliaid a achosir gan ddiet fod yn debyg i batrymau dietegol dynol. Fodd bynnag, mae gwahaniaethau cynhenid mewn dietau naturiol yn cynhyrchu modelau patholegol amrywiol o gymharu â bodau dynol. Felly, mae modelau dietegol gwahanol, megis diet braster uchel (HFD), diet Gorllewinol (WD), a diet braster uchel diffygiol methionin a choline (MCD), wedi'u cynllunio i ddynwared patholeg NASH nodweddiadol. Mae'r modelau hyn yn cynnig mecanweithiau ac amlygiadau patholegol gwahanol; er enghraifft, mae modelau MCD yn ysgogi crynhoad lipidau hepatig yn gyflym ac yn symud ymlaen i lid a ffibrosis oherwydd diffygion maethol allweddol. Mae dewis modelau priodol ar gyfer gwerthusiad ffarmacolegol yn seiliedig ar fecanweithiau cyffuriau yn hanfodol.
Anwythiad 2.Chemical o Anaf i'r Afu neu Ffibrosis
Mae cyfryngau cemegol fel carbon tetraclorid (CCl4) a thioacetamide yn achosi anaf i'r afu trwy fecanweithiau amrywiol, gan arddangos newidiadau mewn patholeg meinwe tebyg i ddilyniant NASH. Fodd bynnag, ni all modelau sy'n seiliedig ar fecanweithiau difrod celloedd yr afu nad ydynt yn gysylltiedig â dilyniant NAFLD wasanaethu fel dangosyddion ffarmacolegol sylfaenol ar gyfer trin NASH.
3.Multi-Modelau ffactor
Efallai na fydd modelau ffactor sengl yn efelychu amlygiadau clinigol yn llawn ac yn cynnwys cylchoedd modelu hir, gan gymhlethu amseriad ymyrraeth cyffuriau. Mae cyfuno ffactorau lluosog fel-diet braster uchel, anaf cemegol i'r afu, a niwed i ynysoedd y pancreas yn cynnig ymagwedd gynhwysfawr, gan gyflwyno amlygiadau NASH nodweddiadol ac asesu effeithiau cyffuriau ar wahanol lwybrau. Fodd bynnag, efallai na fydd ychwanegu ffactorau risg yn unig yn adlewyrchu'r berthynas gynhenid rhwng metaboledd NASH a rhyngweithio ffibrosis, i anghysondebau gwerthuso.
Targedau Triniaeth
Mae NASH yn deillio o ffactorau risg amrywiol, gan gynnwys ymwrthedd inswlin, straen ocsideiddiol, a llid, i ddyddodiad ffibr colagen yn ystod atgyweirio. Mae strategaethau ymyrraeth yn canolbwyntio ar reoleiddio metaboledd glwcos a lipid, gweithredoedd gwrthlidiol, amddiffyn celloedd, a mesurau gwrth-ffibrosis.
Ffocws a Rhagolygon Ymchwil Cyfredol
Er gwaethaf nifer o gyffuriau ymgeisiol sy’n cael eu datblygu’n glinigol ar gyfer NASH, mae’r boblogaeth gynyddol o gleifion a’r angen clinigol sylweddol yn tanlinellu’r ffordd hir o’n blaenau. Mae datblygiadau o ran deall pathogenesis NASH a llwybrau metabolaidd wedi ysgogi archwilio therapïau cyfunol a strategaethau datblygu cyffuriau optimaidd. Fodd bynnag, mae ansicrwydd yn parhau yng nghamau treialon clinigol, sy'n golygu bod angen-ymchwil manwl i fecanweithiau pathogenesis, optimeiddio therapïau cyfunol, datblygu biofarcwyr ar gyfer gwerthuso effeithiolrwydd, a gwella cynlluniau treialon clinigol i hwyluso datblygiad triniaethau NASH effeithiol.
Casgliad
Mae astudiaethau ffarmacoleg anghlinigol yn chwarae rhan hanfodol wrth werthuso effeithiolrwydd, diogelwch a mecanwaith gweithredu cyffuriau therapiwtig NASH. Mae dewis modelau, dangosyddion arsylwi, a dadansoddi canlyniadau treial yn hanfodol ar gyfer darparu tystiolaeth wyddonol i gefnogi protocolau treialon clinigol. Yn y dyfodol, gyda datblygiad parhaus technolegau newydd megis aml-omics a deallusrwydd artiffisial, bydd astudiaethau anghlinigol yn gwneud y gorau o strategaethau datblygu cyffuriau ymhellach ac yn hyrwyddo datblygiad meddygaeth fanwl ar gyfer NASH.
