Astudiaethau Anifeiliaid Preclinical (2) - Llwybrau A Chyfaint o Weinyddu

Mae ffarmacocineteg cyffuriau'n amrywio'n sylweddol rhwng gwahanol rywogaethau anifeiliaid, yn enwedig ar gyfer gweinyddu llafar. Mae’r tabl isod yn amlygu’r gwahaniaethau ffisiolegol gastroberfeddol ar draws rhywogaethau, gyda pH yn ffactor o bwys. Er enghraifft, mae cŵn yn arddangos amrywiad pH sylweddol mewn sudd gastrig rhwng cyflyrau ymprydio a bwydo. Gall llawer o gyfansoddion ïoneiddio, ac mae eu hydoddedd yn newid gyda pH. Er enghraifft, efallai y bydd gan halen sodiwm hydoddedd uchel mewn toddydd ond gall ddaduno i ffurf rydd gyda hydoddedd isel yn amgylchedd asidig y stumog, i wlybaniaeth a llai o amsugno. Mae pH gastrig dynol yn gymharol isel, a gall defnyddio sudd gastrig dynol efelychiedig mewn arbrofion dyddodiad gamarwain canlyniadau pan gaiff ei gymhwyso i astudiaethau anifeiliaid. Er enghraifft, gallai halen sodiwm waddodi ar pH 1.2 ond nid ar pH 4 neu uwch.

1. Llwybrau Gweinyddiaeth

Mae angen strategaethau datblygu fformiwleiddiad wedi'u teilwra ar gyfer gwahanol lwybrau gweinyddu, megis dewis y ffurfiau dos priodol a therfynau toddyddion. Mewn treialon cyn-glinigol, mae dulliau gweinyddu moleciwlau bach yn cynnwys ataliadau a thoddiannau (yn seiliedig ar olew a dŵr-). Gall gweinyddiaeth lafar ddefnyddio'r ddwy ffurf, tra bod chwistrelliad mewnwythiennol (IV) fel arfer yn gofyn am atebion. Mae llwybrau gweinyddu cyffredin yn cynnwys:

Gweinyddu 1.Gastrointestinal: Mae hyn yn cynnwys llwybrau llafar, sublingual, a rhefrol.

• Gweinyddiaeth Lafar: Y dull mwyaf cyffredin, diogel, cyfleus ac economaidd, gan ddefnyddio tabledi, capsiwlau a gronynnau fel arfer. Mewn astudiaethau rhag-glinigol, defnyddir hydoddiannau neu ataliadau yn aml. Fodd bynnag, mae gan rai cyffuriau amsugno gwael oherwydd eu priodweddau ffisiocemegol, llid y mwcosol gastrig, neu ddiraddiad gan ensymau treulio ac asid gastrig, i leihau bio-argaeledd ac effeithiolrwydd. Gall bwyd hefyd effeithio ar amsugno cyffuriau a dylid ei ystyried mewn astudiaethau. Ar gyfer anifeiliaid arbrofol, mae dulliau rhoi trwy'r geg yn cynnwys trwy'r geg yn uniongyrchol (cymysgu cyffuriau mewn dŵr neu borthiant ar gyfer cymeriant gwirfoddol) a gavage (gan ddefnyddio nodwydd gavage i ddosbarthu'r toddiant cyffuriau neu ataliad yn uniongyrchol i'r stumog). Mae gweinyddiaeth lafar uniongyrchol yn syml ond yn llai manwl gywir oherwydd amrywiadau cymeriant unigol, sy'n golygu ei fod yn cael ei ddefnyddio'n llai cyffredin. Mae Gavage yn fanwl gywir, yn caniatáu rheoli dosau, ac yn efelychu gweinyddiaeth lafar glinigol yn well, gan ei gwneud yn dechneg a dderbynnir yn eang y dylai ymchwilwyr ei meistroli.
• Gweinyddiaeth Isieithog: Er bod gan y mwcosa llafar arwyneb amsugnol cyfyngedig, mae'n arwyddocaol i rai cyffuriau, fel nitroglycerin, sy'n cael ei amsugno'n gyflym yn sublingually ar gyfer effeithiau therapiwtig cyflym.
• Gweinyddu Rhefrol: Yn cael ei ddefnyddio pan fydd cleifion yn chwydu neu'n anymwybodol, mae gweinyddu rhefrol yn caniatáu i tua 50% o'r cyffur osgoi'r afu, gan osgoi'r metaboledd pasio cyntaf. Mae hefyd yn gyffredin mewn meddyginiaeth pediatrig. Fodd bynnag, mae amsugno rhefrol yn aml yn afreolaidd ac anghyflawn, gan gyfyngu ar ei ddefnydd.

Gweinyddu 2.Injectable: Mae hyn yn cynnwys pigiadau mewnwythiennol, mewngyhyrol, ac isgroenol.

• Chwistrelliad Mewnwythiennol: Mae chwistrellu'r cyffur yn uniongyrchol i'r llif gwaed yn cyflawni lefelau therapiwtig cyflym a chywir, heb ei gyfateb gan ddulliau eraill. Fodd bynnag, gall cyflwyno crynodiadau uchel yn gyflym gynyddu risgiau adweithiau niweidiol, gan olygu bod angen defnyddio toddyddion yn ofalus.
• Chwistrelliad Mewngyhyrol: Mae cyffuriau sy'n hydoddi mewn dŵr yn cael eu hamsugno'n gyflym, sy'n addas ar gyfer toddiannau sy'n seiliedig ar olew a rhai llidiau.
• Chwistrelliad Isgroenol: Yn addas ar gyfer cyffuriau nad ydynt yn llidus, gan y gall achosi poen difrifol a necrosis meinwe os fel arall. Mae amsugniad isgroenol fel arfer yn araf ac yn gyson, gan ddarparu effeithiau hirfaith.

Gweinyddu 3.Anadlol: Mae anadlu nwyon neu gyffuriau anweddol yn caniatáu amsugno trwy'r epitheliwm ysgyfaint a'r mwcosa anadlol, gan fynd i mewn i'r llif gwaed yn gyflym oherwydd yr arwynebedd mawr. Gellir nibiwleiddio atebion ar gyfer triniaeth uniongyrchol i'r ysgyfaint. Y prif anfanteision yw anawsterau rheoli dos a chymhlethdod.

Gweinyddiaeth 4.Transdermal: Ychydig iawn o gyffuriau sy'n gallu treiddio croen cyfan yn gyflym, ond mae amsugno trwy'r croen yn gyffredinol yn gymesur â'r arwynebedd a gwmpesir a hydoddedd lipid y cyffur. Mae'r epidermis yn gweithredu fel rhwystr lipid, ond mae llawer o hydoddion yn mynd yn rhydd trwy'r dermis. Mae croen wedi'i ddifrodi yn cynyddu cyfraddau amsugno yn sylweddol.

Yn gyffredinol, gweinyddiaeth lafar yw'r dull mwyaf darbodus a ddefnyddir yn gyffredin. Yr egwyddor yw ei bod yn well ganddi weinyddiaeth lafar pan fo'n ymarferol, mewngyhyrol os oes angen, a phigiadau mewnwythiennol yn ofalus, yn enwedig ar gyfer pigiadau meddygaeth draddodiadol. Mewn astudiaethau cyn-glinigol, mae llwybrau llafar a mewnwythiennol yn gynradd. Mae'r tabl isod yn rhestru llwybrau gweinyddu cyffredin a'u byrfoddau, gyda PO (llafar) a IV (mewnwythiennol) yn cael eu defnyddio fwyaf.

Cyfrol 2.Administration

Mae gwahaniaethau mewn cynhwysedd stumog ymhlith rhywogaethau prawf yn cyfyngu ar uchafswm cyfaint y dogn llafar. Gall cyfeintiau gormodol achosi poen, cyffro, newidiadau ffisiolegol (fel anghydbwysedd electrolyte, cynnydd mewn pwysedd gwaed, a chyfraddau anadlol), ac amsugno annormal. Mae'r tabl isod yn rhoi canllawiau cyfaint ar gyfer gwahanol rywogaethau a llwybrau gweinyddu. Ar gyfer gweinyddiaeth lafar, mae llygod a llygod mawr yn goddef hyd at 10 mL / kg, tra bod cŵn a mwncïod yn goddef hyd at 5 mL / kg. Yn gyffredinol, mae gan anifeiliaid mwy oddefgarwch is ar gyfer cyfeintiau gweinyddu a sylweddau. Dylai datblygiad fformiwleiddiad gydbwyso crynodiad a chyfaint. Er enghraifft, os yw cynnwys excipient yn uchel, efallai y bydd angen lleihau cyfaint tra'n cynnal dos. Yn nodweddiadol, mynegir dosau mewn mg / kg, gan nodi'r swm a weinyddir o'i gymharu â phwysau'r corff. Er enghraifft, mae angen crynodiad toddiant o 10 mg / mL ar ddogn o 100 mg / kg mewn llygod mawr â chyfaint o 10 mL / kg.