Mae Prisys Biotech, a sefydlwyd yn 2011, yn CRO sy'n arbenigo mewnmodelu clefyd nad yw'n primatiaid dynol (NHP).. Rydym yn cynnig atebion cynhwysfawr ar gyferffarmacoleg ac astudiaethau effeithiolrwydd, gwerthusiadau diogelwch, ymchwil biofarciwr, a dilysu cysyniad mecanwaith. Gan ddefnyddio ein modelau anifeiliaid unigryw, gan gynnwys NHPs, cŵn arbrofol, rydym yn darparu canlyniadau cadarn a rhagfynegol sy'n gwella'n sylweddol botensial trosiadol ymchwil biofeddygol, gan leihau'r risg o fethiannau cymwysiadau clinigol.
Mae rhwystr yr ymennydd gwaed (BBB) yn rhwystr mawr sy'n atal cyffuriau rhag mynd i mewn i'rsystem nerfol ganolog (CNS)o'r cyrion. Wedi'i gyfansoddi'n bennaf o gapilarïau ymennydd, mae'r BBB yn rheoleiddio cydbwysedd ïon a chludiant maetholion tra'n gweithredu fel rhwystr yn erbyn sylweddau niweidiol alldarddol. Mae'r capilarïau hyn yn cael eu ffurfio gan gelloedd endothelaidd microfasgwlaidd yr ymennydd, wedi'u hamgylchynu gan bericytes a lamina gwaelodol 30- 40nm o drwch, ac wedi'u gorchuddio gan draed pen astrocytig ger niwronau.
Er bod y BBB yn mynegi nifer o broteinau a derbynyddion cludo, mae'r llwybrau hyn wedi'u cynllunio'n bennaf ar gyfer cludo maetholion. Gall sylweddau sy'n hydoddi mewn dŵr fynd i mewn trwy lwybrau paragellog, tra gall sylweddau sy'n hydawdd â lipid wasgaru'n oddefol neu gael eu cludo'n weithredol gan broteinau cludo. Dull arwyddocaol o groesi'r BBB yw trawscytosis trwy gyfrwng derbynnydd (RMT), lle mae sylweddau mewndarddol fel haearn/trosglwyddo, inswlin, a lipoproteinau yn mynd i mewn i'r ymennydd. Fodd bynnag, mae'r rhan fwyaf o foleciwlau bach a bron pob moleciwl mawr fel arfer yn ei chael hi'n anodd croesi'r BBB oherwydd cyffyrdd tynn a phroteinau cludo ABC.
Derbynnydd Trosglwyddo (TfR)
Mae gan y derbynnydd transferrin ddau isdeip: TfR1 a TfR2. Mae TfR1 wedi'i fynegi'n ddetholus iawn yng nghelloedd endothelaidd capilari'r ymennydd ac mae'n hwyluso endocytosis transferrin (Tf) a thrawscytosis. Mae TfR1, a elwir yn CD71, yn glycoprotein trawsbilen math II a ffurfiwyd gan ddau is-uned 90 kDa wedi'u cysylltu gan fondiau disulfide. Mae TfR2 hefyd yn rhwymo Tf sy'n cylchredeg, ond ei rôl ffisiolegol yw cynnal lefelau haearn yn hytrach na defnyddio haearn cellog. Gall ligandau ar gyfer TfR, systemau dosbarthu fel liposomau neu nanoronynnau, a-gwrthgyrff penodol i dderbynyddion groesi'r BBB drwy'r llwybr hwn.
Er enghraifft, mae gwrthgyrff trosglwyddydd llygod mawr cyfun EGF EGF wedi'u defnyddio ar gyfer delweddu tiwmor yr ymennydd. Canfu astudiaethau ar wrthgyrff deubenodol a oedd yn targedu TfR a BACE1 (-secretase-1) ar gyfer clefyd Alzheimer fod cysylltiad uwch â TfR wedi arwain at fwy o TfR yn mynd i mewn i lysosomau a chael ei ddiraddio. Felly, mae'r affinedd TfR gorau posibl yn hanfodol ar gyfer cyflwyno gwrthgyrff yn effeithiol i'r ymennydd, gan gynyddu amlygiad y safle targed.
Derbynnydd Inswlin (IR)
Yn ogystal â chael ei fynegi'n fawr yn yr afu a'r coluddion, mae'r derbynnydd inswlin hefyd yn bresennol yn y BBB, gan wasanaethu fel y prif lwybr i inswlin fynd i mewn i'r ymennydd. Yn yr un modd, gall cyffuriau neu foleciwlau eraill fynd i mewn i'r ymennydd trwy'r derbynnydd hwn, ar yr amod eu bod yn gallu rhwymo iddo.
Er enghraifft, cynyddodd peptid radiolabel A 1-40 ynghyd â gwrthgorff derbynnydd inswlin grynodiad peptid yr ymennydd mewn mwncïod rhesws o'i gymharu â gwrthgyrff unconjugated. Yn ogystal, dangosodd ffactor niwrotroffig sy'n deillio o'r ymennydd (BDNF) ynghyd â gwrthgorff derbynnydd inswlin fwy o grynodiadau ymennydd mewn mwncïod rhesws. Llwyddodd y dull hwn i gyflwyno -L-iduronidase i'r ymennydd ar gyfer trin mucopolysaccharidosis, anhwylder storio lysosomaidd.
Derbynnydd Lipoprotein Dwysedd Isel (LDLR)
Mynegir LDLR, protein amlswyddogaethol, mewn capilarïau ymennydd. Gall LDL neu lipoproteinau eraill sy'n cynnwys ApoB100 neu ApoE rwymo i LDLR, gan hwyluso defnydd cellog o lipidau. Mae'r broses hon, a elwir yn llwybr derbynnydd LDL, yn caniatáu i foleciwlau mawr gael eu cludo ar draws celloedd endothelaidd yr ymennydd.
Mae astudiaethau diweddar wedi dangos bod colesterol-siRNA cyfun sy'n targedu OAT3 mRNA, wedi'i fewnosod mewn lipoproteinau mewndarddol, wedi llwyddo i sicrhau siRNA i'r ymennydd mewn llygod, gan ddarparu dull tawelu genynnau posibl ar gyfer clefydau'r ymennydd.
Isel{0}Derbynnydd Lipoprotein Dwysedd-Protein Cysylltiedig 1 (LRP1)
Mae LRP1, sy'n debyg o ran strwythur a swyddogaeth i LDLR, yn cludo ligandau ar draws y BBB, gan gynnwys protein A, actifadu plasminogen meinwe, Apo-E2, ac Apo-E3. Mae LRP1 yn cyfryngu Alllif protein o'r ymennydd, gan ei wneud yn darged posibl ar gyfer trin clefyd niwroddirywiol.
Derbynnydd Leptin (LepR)
Mae Leptin, hormon peptid sy'n cynnwys 167 o asidau amino, yn rheoleiddio pwysau'r corff trwy rwymo i dderbynyddion leptin yn y cnewyllyn arcuate a chroesi'r BBB trwy drawscytosis. Gall difrod neu golli derbynyddion leptin arwain at ordewdra. Mae ymchwilwyr wedi llwyddo i ddosbarthu nanoronynnau ynghyd ag asidau amino dilyniant leptin allweddol i'r ymennydd mewn cnofilod.
Derbynnydd ar gyfer Endproducts Glycation Uwch (RAGE)
Mae RAGE, derbynnydd trawsbilen superfamily imiwnoglobwlin 35 kDa, wedi'i fynegi'n eang mewn amrywiol gelloedd, gan gynnwys celloedd endothelaidd, celloedd cyhyrau llyfn, a niwronau. Mae RAGE yn rhyngweithio ag A protein, gan gyfryngu ei gludo ar draws y BBB. Yn wahanol i LRP1, sy'n hwyluso alllif protein A, mae RAGE yn cludo A o'r cyrion i'r ymennydd.
Derbynnydd Sborion (SR)
Wedi'i ddarganfod mewn macroffagau, mae SR yn cyfryngu'r defnydd o LDL wedi'i addasu a'i ddiraddio. Mynegir SR yng nghelloedd endothelaidd microfasgwlaidd yr ymennydd, gan hwyluso amsugno polyanionau fel proteinau succinylated. Mynegir SR I a II mewn microlestri ymennydd, gyda SR I yn cyfryngu cymeriant fitamin E mewn moch.
Casgliad
Mae'r BBB yn amddiffyn yr ymennydd trwy atal sylweddau niweidiol rhag mynd i mewn, tra'n caniatáu i faetholion hanfodol basio drwodd. Mae trawscytosis wedi'i gyfryngu gan dderbynnydd yn cynnig llwybrau posibl i fiolegau fynd i mewn i'r ymennydd. Trwy gyfuno derbynyddion perthnasol fel transferrin neu ddatblygu-gwrthgyrff a pheptidau penodol derbynyddion, gall ymchwilwyr fanteisio ar y llwybrau hyn ar gyfer cyflenwi cyffuriau. Er mai TfR ac IR yw'r derbynyddion a astudiwyd fwyaf ar gyfer cyflenwi cyffuriau CNS, mae gan dderbynyddion eraill fel LRP1, LRP2, LepR, RAGE, ac SR botensial hefyd, er bod ganddynt fwy o heriau.
Datblygu cyffuriau ar gyferClefydau CNSyn parhau i fod yn anodd, gydag ychydig o ddatblygiadau arloesol wrth drin cyflyrau fel clefyd Alzheimer a gliomas. Mae trawscytosis wedi'i gyfryngu gan y derbynnydd yn strategaeth addawol, a gallai datblygiadau mewn technolegau cyflenwi baratoi'r ffordd ar gyfer triniaethau newydd ar gyfer anhwylderau'r CNS.
Mae Prisys Biotech yn cynnig uwchModelau clefyd NHPa gwasanaethau cynhwysfawr mewn ffarmacoleg anifeiliaid mawr ac astudiaethau effeithiolrwydd i gefnogi eich ymdrechion ymchwil a datblygu. Mae ein profiad helaeth a modelau arloesol yn sicrhau canlyniadau cadarn a rhagfynegol, gan wella potensial trosiadol eich ymchwil biofeddygol. Am fwy o fanylion, ewch i'n gwefan.
