Anadlu yw'r prif lwybr gweinyddu ar gyfer clefydau anadlol fel asthma a chlefyd rhwystrol cronig yr ysgyfaint (COPD), oherwydd ei fod yn dosbarthu cyffuriau yn uniongyrchol i'r ysgyfaint tra'n lleihau amlygiad systemig. Yn wahanol i gyffuriau llafar neu chwistrelladwy, mae therapïau wedi'u hanadlu wedi'u cynllunio'n bennaf ar gyfer gweithredu pwlmonaidd lleol, felly dylai asesiad ffarmacocinetig ganolbwyntio ar amlygiad yr ysgyfaint yn hytrach na chrynodiadau plasma yn unig. Gall astudiaethau PK traddodiadol sy'n seiliedig yn bennaf ar lefelau cyffuriau systemig danamcangyfrif effeithiolrwydd lleol ac anwybyddu risgiau gwenwyndra ysgyfeiniol. Felly, mae datblygiad cyffuriau a fewnanadlir yn gofyn am fframwaith PK sy'n canolbwyntio ar y ysgyfaint sy'n gwerthuso'n uniongyrchol ddyddodiad cyffuriau, amser preswylio, dosbarthiad, amsugno, a chlirio o fewn y llwybr anadlol.
Mae danfoniad ysgyfeiniol yn dibynnu ar fformwleiddiad lluosog, ffactorau ffisiolegol a ffisiocemegol. Mae cyffuriau wedi'u hanadlu fel arfer yn cael eu dosbarthu fel aerosolau neu bowdrau sych sy'n dyddodi yn y tracea, bronciolynnau, neu alfeoli yn dibynnu ar faint gronynnau, llif anadliad, ac anatomeg llwybr anadlu. Yn gyffredinol, mae gronynnau â diamedr aerodynamig o dan 5 μm yn fwy addas ar gyfer cyrraedd y llwybrau anadlu isaf a'r alfeoli. Mae hydoddedd cyffuriau, lipoffiligedd, priodweddau aerosolization, a athreiddedd epithelial hefyd yn dylanwadu ar ba mor effeithlon y mae'r cyffur yn cyrraedd celloedd targed. Ar ôl dyddodiad, mae'n rhaid i gyffuriau wedi'u hanadlu hydoddi mewn hylif leinin yr ysgyfaint, croesi'r rhwystr epithelial, ac osgoi neu fynd trwy fecanweithiau clirio lleol megis ffagocytosis macrophage, cludiant mucociliary, draeniad lymffatig, ac amsugno i gapilarïau pwlmonaidd. Mae'r prosesau hyn yn pennu amlygiad lleol i gyffuriau ac efallai na fyddant yn cael eu hadlewyrchu'n gywir gan ddata plasma PK.
Oherwydd bod crynodiadau plasma yn cynrychioli dim ond y ffracsiwn o'r cyffur anadlol sy'n mynd i mewn i gylchrediad systemig, maent yn darparu gwybodaeth gyfyngedig am warediad cyffuriau pwlmonaidd. Gall crynodiadau hylif meinwe'r ysgyfaint a leinin epithelial fod yn llawer uwch na lefelau plasma, yn enwedig yn fuan ar ôl dosio, a gall metaboledd yr ysgyfaint lleol neu gliriad cyflym yr ysgyfaint wanhau ymhellach y berthynas rhwng amlygiad systemig ac effaith leol. Er mwyn mynd i'r afael â'r cyfyngiadau hyn, defnyddir dulliau PK pwlmonaidd amgen yn gynyddol. Gall samplu meinwe'r ysgyfaint fesur dosbarthiad a chadw cyffuriau rhanbarthol, tra bod dadansoddiad hylif lavage broncoalfeolar yn darparu gwybodaeth am amgylchedd leinin ysgyfeiniol a marcwyr llidiol. Mae delweddu PET a SPECT yn caniatáu delweddu anfewnwthiol o ddosbarthiad yr ysgyfaint, a gall microdialysis ysgyfeiniol fesur crynodiadau cyffuriau heb eu rhwymo ym meinwe'r ysgyfaint dros amser. Mae gan bob dull gyfyngiadau, felly mae asesiad PK ysgyfeiniol yn aml yn gofyn am gyfuno dulliau lluosog.
Mae modelau anifeiliaid yn anhepgor ar gyfer astudiaethau PK pwlmonaidd cyn-glinigol, ond mae eu gwerth trosiadol yn amrywio yn ôl rhywogaeth. Mae cnofilod yn ddefnyddiol ar gyfer sgrinio cynnar, ymchwil fecanistig, a datblygu fformiwleiddiad, ond mae gwahaniaethau yn strwythur y llwybr anadlu, cyfradd resbiradol, a phatrymau dyddodiad yn cyfyngu ar gyfieithu uniongyrchol i fodau dynol. Gall moch gini, bochdewion, cŵn, a chwningod gefnogi adweithedd llwybr anadlu, llid, gweithrediad yr ysgyfaint, neu astudiaethau tocsicoleg anadliad, ond maent yn dal i fod yn wahanol i fodau dynol mewn nodweddion anatomegol a ffisiolegol allweddol. Archesgobion nad ydynt yn ddynol, megis macacau cynomolgus a rhesws, sy'n darparu'r perthnasedd trosiadol uchaf oherwydd bod eu hanatomeg yr ysgyfaint, canghennog y llwybr anadlu, ffisioleg anadlol, clirio mwcocilaidd, ac ymatebion imiwn yn agosach at fodau dynol. Er bod astudiaethau NHP yn gostus ac yn gofyn am reolaethau moesegol a gweithredol arbenigol, maent yn arbennig o werthfawr ar gyfer fformwleiddiadau anadlol cymhleth, astudiaethau cyflenwi tymor hir, gwenwyneg anadliad, cadw meinwe pwlmonaidd, effeithiolrwydd lleol, ac asesu gwenwyndra.
Mae cyfieithu clinigol llwyddiannus o gyffuriau a fewnanadlir yn gofyn am integreiddio data PK pwlmonaidd o fodelau anifeiliaid, yn enwedig NHPs, gyda pherthnasoedd PK/PD, pwyntiau terfyn gwenwyndra, modelu PBPK, a samplu neu ddelweddu clinigol cyfyngedig pan fo hynny'n ymarferol. Gan fod mesur crynodiadau cyffuriau ysgyfaint dynol yn uniongyrchol yn anodd yn dechnegol ac yn foesegol, gall offer megis delweddu PET neu SPECT, samplu BALF neu sbwtwm, a modelu ffisiolegol helpu i bontio data rhag-glinigol a chlinigol. Dylai datblygiad cyffuriau a fewnanadlir yn y dyfodol sefydlu diweddbwyntiau PK pwlmonaidd safonol, megis AUC meinwe'r ysgyfaint, crynodiadau BALF, ac amser preswylio'r ysgyfaint; gwella technolegau datguddiad ysgyfaint anfewnwthiol a meintiol; gwneud y gorau o fformiwleiddio a datblygu dyfeisiau gan ddefnyddio modelau anifeiliaid mawr perthnasol; ac yn cysylltu amlygiad ysgyfeiniol yn uniongyrchol â chanlyniadau effeithiolrwydd a gwenwyndra. Ar y cyfan, mae datblygiad cyffuriau a fewnanadlir yn symud o batrwm systemig sy'n seiliedig ar ddatguddiad tuag at fframwaith sy'n seiliedig ar ddatguddiad lleol pwlmonaidd.
