Mae cyffuriau oligonucleotid, oherwydd eu strwythur cemegol unigryw, yn arddangos priodweddau tebyg i gyffuriau is-optimaidd. Mae ganddynt bwysau moleciwlaidd mwy, hydrophilicity cryf, gwefr negatif uchel, diffyg-gydymffurfio ag egwyddorion Lipinski, ac yn aml yn dangos nodweddion ffarmacocinetig gwael, yn methu croesi pilenni biolegol, i ddileu effeithiau targed.
Mae priodweddau biocemegol a bioffisegol cyffuriau oligonucleotid yn chwarae rhan sylfaenol wrth lunio eu nodweddion ffarmacocinetig, gan eu gosod ar wahân i foleciwlau bach a chyffuriau gwrthgyrff monoclonaidd.
Defnydd Cell a Chludiant
Mae cyffuriau gwrthgyrff monoclonaidd fel arfer yn cael eu heffeithiau therapiwtig trwy eu rhwymo i dargedau allgellog hydawdd neu dderbynyddion arwyneb celloedd. Mewn cyferbyniad, rhaid i gyffuriau oligonucleotide fynd i mewn i'r celloedd i gyflawni eu gweithredoedd ffarmacolegol. Pan fydd y cyffuriau hyn yn rhwymo i broteinau ar wyneb y gell, cânt eu clirio'n gyflym o'r llif gwaed, i'w dosbarthiad y tu allan i'r fasgwleiddiad. Yna cânt eu cymryd gan feinweoedd ac yna eu mewnoli i endosomau cynnar. O'r fan honno, maent yn cael eu rhyddhau ac yn mynd i mewn i'r cytoplasm neu gnewyllyn y gell i dargedu mRNA, gan ennyn effeithiau therapiwtig neu gynhyrchu gwenwyndra. Unwaith y tu mewn i'r meinweoedd, gall y cyffuriau gael eu metaboleiddio i ddarnau o wahanol faint gan niwcleasau. Gall darnau cyfan neu lai adael y gell trwy brosesau fel treiddiad cellbilen, rhyddhau fesigl, neu secretiad ecsosom i'r wrin.
Mae'r broses o fewnoli cellog ar gyfer cyffuriau oligonucleotid yn cynnwys "llwybrau cynhyrchiol" a "llwybrau anghynhyrchiol." Mae'r "llwybr cynhyrchiol" yn dibynnu ar ffagocytosis gan gelloedd nad ydynt yn macroffagau a masnachu mewngellol o fewn endosomau. Mae cyffuriau sy'n dianc o endosomau yn mynd i mewn i'r cytoplasm neu gnewyllyn y gell i gael eu heffeithiau ffarmacolegol. Ar y llaw arall, mae'r "llwybr anghynhyrchiol" yn dibynnu ar ffagocytosis gan macroffagau, i groniad cyffuriau o fewn lysosomau, lle cânt eu diraddio neu eu clirio. Mae mwyafrif y cyffuriau sy'n mynd i mewn i gelloedd yn mynd trwy'r "llwybr anghynhyrchiol", gan arwain at gronni cyffuriau o fewn lysosomau. Dim ond ffracsiwn bach sy'n cael ei ryddhau, wedi'i gymryd gan y cytoplasm a/neu gnewyllyn y gell, gan gyrraedd yr RNA targed yn y pen draw. O fewn endosomau, mae nifer o dderbynyddion tebyg i Doll (TLRs) yn gysylltiedig ag imiwnedd cynhenid. Pan fydd TLRs yn adnabod cyffuriau sy'n mynd i mewn i endosomau, gallant ysgogi actifadu interfferonau a cytocinau eraill, i sgîl-effeithiau llidiol pro-.
I grynhoi, deall yffarmacocinetigs a bio-ddadansoddiad o gyffuriau oligonucleotide yn hanfodol oherwydd eu nodweddion unigryw, sy'n ei gwneud yn ofynnol iddynt lywio llwybrau cellog cymhleth ar gyfer gweithredu therapiwtig tra hefyd o bosibl sbarduno ymatebion imiwn.
