Model Mwnci Diffyg Genynnau Parkin yn Datgelu Mecanweithiau Newydd A Thargedau Therapiwtig ar gyfer Clefyd Parkinson

Prisys Biotech yn arbenigo mewnmodelau clefyd primatiaid nad ydynt yn ddynol (NHP)., Mae Prisys Biotech yn darparu atebion cynhwysfawr ar gyfer astudiaethau ffarmacoleg ac effeithiolrwydd, gwerthusiadau diogelwch, ymchwil biofarciwr, a dilysu cysyniad mecanwaith. Mae ein modelau anifeiliaid unigryw, gan gynnwys y rhai sy'n seiliedig ar NHPs, cŵn arbrofol, yn gwella'n sylweddol ragweladwyedd ymchwil drosiadol mewn biofeddygaeth, gan leihau'r risg o fethiannau cymhwyso clinigol.

clefyd Parkinson (PD)yw'r ail anhwylder niwroddirywiol mwyaf cyffredin yn fyd-eang, sy'n effeithio ar tua 2% o'r boblogaeth dros 65 oed. Fe'i nodweddir gan ddirywiad niwronau dopamin yn y substantia nigra a chroniad patholegol o brotein synuclein -. Mae tua 10% o achosion PD yn cael eu hachosi gan dreigladau genetig, yn enwedig yn y genynnau PINK1 a Parkin. Mae astudiaethau in vitro helaeth wedi dangos bod PINK1 yn actifadu Parkin, gan hyrwyddo clirio mitocondria sydd wedi'i niweidio ac amddiffyn niwronau. Fodd bynnag, mae diffyg tystiolaeth in vivo o dan amodau ffisiolegol, ac mae modelau anifeiliaid presennol yn methu â dynwared nodweddion niwroddirywiol PD, gan gyfyngu ar yr astudiaeth o swyddogaethau PINK1 a Parkin.

Ar Hydref 15, 2024, cyhoeddodd y Journal of Clinical Investigation (IF=13.3) y papur ymchwil "Mae diffyg Parkin yn achosi niwroddirywiad a chroniad -synuclein patholegol mewnmodelau mwnci.” Lluniodd y tîm ymchwil fodel mwnci diffyg genyn Parkin gan ddefnyddio technoleg golygu genynnau, gan nodi ffosfforyleiddiad Parkin fel ffactor allweddol mewn pathogenesis clefyd Parkinson, gan ddarparu mewnwelediad newydd i fecanwaith y clefyd a dulliau therapiwtig posibl.

• Model Knockout Gene Parkin Primate Cyntaf: Am y tro cyntaf, lluniwyd model diffyg genyn Parkin mewn primatiaid (mwncïod), gan ddangos niwroddirywiad yn y substantia nigra a chroniad o synuclein pS yn debyg i PD dynol. Nid oedd modelau llygoden a mochyn blaenorol gyda diffyg Parkin yn dangos niwroddirywiad sylweddol, gan amlygu unigrywiaeth ac anghenraid modelau primatiaid mewn ymchwil PD.

• Yn Vivo Tystiolaeth o Ffosfforyleiddiad Parkin: Dangosodd yr astudiaeth fod PINK1-ffosfforyleiddiad Parkin wedi'i gyfryngu yn S65 yn hanfodol ar gyfer niwroamddiffyniad, gan leihau croniad -synuclein gwenwynig. Dyma'r dystiolaeth in vivo gyntaf o'r berthynas rhwng PINK1 a ffosfforyleiddiad Parkin, gan bwysleisio pwysigrwydd ffosfforyleiddiad Parkin mewn goroesiad niwronau a phathogenesis PD.

• Potensial Therapiwtig: Dilysodd yr astudiaeth y gall gorfynegiant o fath Parkin gwyllt gan ddefnyddio AAV leihau crynhoad o synuclein pS129- - gwenwynig yn effeithiol, gan awgrymu y gallai gwella gweithgaredd Parkin fod yn strategaeth therapiwtig bosibl ar gyfer clefyd Parkinson.

Oedran{0}}Niwroddirywiad Dibynnol mewn Parkin Gene-Deficient Monkeys:
Gan ddefnyddio technoleg CRISPR/Cas9, lluniwyd -modelau mwnci diffygiol genyn Parkin o wahanol oedrannau. Canfu'r astudiaeth nad oedd diffyg Parkin yn effeithio'n sylweddol ar oroesiad niwronau yn ystod datblygiad cynnar yr ymennydd ond arweiniodd at ddirywiad sylweddol a marwolaeth niwronau dopamin yn y substantia nigra gydag oedran, ynghyd â llai o synthesis dopamin yn y striatum. Llwyddodd hyn i ddynwared nodweddion patholegol allweddol PD, gan gyferbynnu'n fawr â modelau llygoden a mochyn cnocio Parkin nad oedd yn dangos niwroddirywiad sylweddol.

Perthynas rhwng PINK1 a Ffosfforyleiddiad Parkin:
Canfu astudiaethau in vitro blaenorol fod ffosfforyladau PINK1 Parkin yn Ser65, ond nid oedd unrhyw dystiolaeth in vivo o dan amodau ffisiolegol. Canfu’r astudiaeth hon fod cnociad genynnau PINK1 wedi lleihau mynegiant Parkin (pS65-Parkin) ffosfforyleiddiad yn sylweddol ac wedi arwain at ffurfio cyrff Lewy o groniad synuclein pS129- -.

Rôl Ffosfforyleiddiad Parkin:
Canfu'r astudiaeth fod lefelau ffosfforyleiddiad Parkin wedi gostwng yn sylweddol wrth heneiddio, i'r casgliad o pS129- -syn. Yn substantia nigra mwncïod sy'n heneiddio, cynyddodd anhydawdd protein Parkin, ynghyd â lefelau uwch o gynhyrchion straen ocsideiddiol (ee, yH2AX ac 8{{.OhdG), gan gyflymu'r casgliad o pS129- -syn ymhellach. Mae hyn yn awgrymu y gall heneiddio fod yn ffactor pwysig wrth ddadreoleiddio ffosfforyleiddiad Parkin, gan gyfryngu camweithrediad yr ymennydd. Dangosodd canlyniadau pellach fod ffosfforyleiddiad S65 o Parkin yn hanfodol ar gyfer niwroamddiffyniad dibynnol PINK1. Cynyddodd gorfynegiant PINK1 math gwyllt a Parkin lefelau ffosfforyleiddiad Parkin, gan leihau croniad patholegol -synuclein mewn ymennydd mwnci oed, tra ni chafodd mutants Parkin (S65A) na ellir eu ffosfforyleiddio gan PINK1 yr effaith hon.

Mae'r astudiaeth hon yn darparu'r dystiolaeth in vivo gyntaf y gall PINK1 kinase ffosfforyleiddio Parkin o dan amodau ffisiolegol, a bod llai o ffosfforyleiddiad Parkin yn gysylltiedig â chroniad o synuclein pS129- -. Mae gwella lefelau ffosfforyleiddiad Parkin yn lleihau'n sylweddol y casgliad gwenwynig o synuclein pS129- -, gan ddarparu niwroamddiffyniad effeithiol. Mae hyn yn cynnig mecanweithiau moleciwlaidd newydd ar gyfer cleifion PD sy'n cario PINK1 a threigladau Parkin gyda ffenoteipiau tebyg ac yn awgrymu y gallai gwella gweithgaredd Parkin fod yn strategaeth therapiwtig bosibl ar gyfer clefyd Parkinson.

Dull Cyflwyno AAV yn yr Astudiaeth Hon:

• Anifeiliaid Arbrofol: mwncïod macaque
• Seroteip: AAV9
• Hyrwyddwr: CMV, U6
• Dull Chwistrellu: Chwistrelliad stereotactig i'r cortecs rhagflaenol, striatum, neu substantia nigra
• Dos Chwistrellu: Titer firaol 1 x 10^13 vg/mL, cyfaint pigiad 5-10 μL
• Amser Canfod: 2-3 mis ar ôl yr haint

Mae Prisys Biotech yn cynnigmodelau clefyd PD mwnci cynomolgusaLlwyfan dosbarthu cyffuriau dan arweiniad MRIi gefnogi ymchwil clefyd Parkinson ac astudiaethau therapi genynnau. Am fwy o fanylion, os gwelwch yn ddacysylltwch â ni. Mae ein profiad helaeth mewn ffarmacoleg anifeiliaid mawr a modelu clefydau yn sicrhau canlyniadau cadarn a rhagfynegol ar gyfer eich anghenion ymchwil.