Mae sicrhau diogelwch cyffuriau yn ofyniad canolog wrth ddatblygu cyffuriau arloesol, ac mae imiwnwenwyndra wedi dod yn ffocws cynyddol bwysig i reoleiddwyr a datblygwyr. Mae imiwnowenwyndra yn cyfeirio at effeithiau cyffuriau anfwriadol ar y system imiwnedd, a all arwain at imiwnedd, actifadu imiwnedd annormal, gorsensitifrwydd, rhyddhau cytocinau, neu effeithiau imiwn datblygiadol. Dylai asesiad imiwnwenwyndra anghlinigol ddilyn strategaeth achos yn seiliedig ar risg gan ddefnyddio dull Pwysau Tystiolaeth (WoE). Mae hyn yn golygu integreiddio-priodweddau cysylltiedig â chyffuriau, mecanwaith gweithredu, mynegiant targed mewn meinweoedd imiwn, data presennol o gynhyrchion tebyg, canfyddiadau in vitro neu ex vivo, canlyniadau tocsicoleg arferol, ADME a gwybodaeth datguddiad, cyd-destun clinigol, poblogaeth cleifion, trefn dosio, ac unrhyw signalau sy'n ymwneud ag imiwn clinigol cynnar-. Dylid cynnal astudiaethau diogelwch canolog a fwriedir i gefnogi cyflwyniadau rheoleiddiol o dan amodau GLP i sicrhau dibynadwyedd data ac olrheinedd.
Maes allweddol o asesiad imiwn wenwyndra yw imiwnedd, sy'n digwydd pan fydd cyffur yn lleihau swyddogaeth imiwnedd neu'n ymyrryd â gwyliadwriaeth imiwnedd. Gall hyn ddeillio o effeithiau uniongyrchol ar gelloedd imiwnedd, ataliad ar lwybrau signalau critigol fel TCR, BCR, neu signalau cytocin, neu effeithiau anuniongyrchol ar fecanweithiau imiwn-reoleiddio. Gall astudiaethau tocsicoleg arferol ddarparu signalau rhybudd cynnar, gan gynnwys newidiadau mewn thymws, dueg, nodau lymff, mêr esgyrn, histopatholeg organau imiwnedd, cyfrif lymffocytau, gwahaniaethau leukocyte, a lefelau serwm globulin. Pan fo’r canfyddiadau hyn yn awgrymu gwrthimiwnedd posibl, mae’n bosibl y bydd angen profion swyddogaethol ychwanegol, megis ymateb gwrthgyrff dibynnol T-cell{{{{{{{{}}), profion gweithgaredd celloedd lladd naturiol, profion ffagocytosis macrophage, a dadansoddiad o is-setiau lymffocyt yn ôl cytometreg llif. Gall gwrthimiwnedd difrifol neu eang hefyd amharu ar wyliadwriaeth imiwnedd tiwmor, felly dylid gwerthuso risg carsinogenigrwydd gan ddefnyddio dull sy'n seiliedig ar WoE.
Pryder mawr arall yw gwella imiwnedd neu actifadu imiwn, lle mae cyffur yn cynyddu ymatebion imiwnedd y gwesteiwr yn annormal. Gall hyn ddigwydd trwy symbyliad llwybr imiwnedd uniongyrchol, atal rheoleiddio imiwnedd negyddol, neu fecanweithiau sy'n dynwared signalau imiwno-ysgogol mewndarddol. Gall actifadu imiwnedd gormodol darfu ar oddefgarwch imiwnedd ac o bosibl sbarduno neu waethygu clefyd hunanimiwn. Ar gyfer bioleg, therapïau celloedd, a chynhyrchion eraill y disgwylir iddynt ysgogi ymatebion imiwn, mae syndrom rhyddhau cytocin yn risg hollbwysig. Mae profion rhyddhau cytocinau in vitro gan ddefnyddio celloedd mononiwclear gwaed perifferol dynol neu waed cyfan yn aml yn cael eu defnyddio i werthuso cytocinau megis IL-6, TNF-, ac IFN- ar draws crynodiadau cyffuriau perthnasol. Ar gyfer{9}}cynhyrchion risg uchel, mae'n bosibl y bydd dewis dos cychwynnol dynol yn dibynnu ar MABEL neu ddulliau dos sy'n weithredol yn ffarmacolegol, wedi'u hategu gan ddata ffarmacoleg cadarn fel EC50, ECmax, a deiliadaeth derbynyddion. Dylid hefyd ystyried gorsensitifrwydd ac adweithiau ffug-alergaidd yn seiliedig ar strwythur cyffuriau, mecanwaith gweithredu, ac arsylwadau anifeiliaid.
Dylid gwerthuso imiwn wenwynig datblygiadol pan fydd gan gyffur effeithiau imiwnowenwynig posibl a gellir ei ddefnyddio mewn menywod beichiog neu llaetha, plant, neu sefyllfaoedd lle disgwylir amlygiad epil. Gall yr asesiadau hyn gael eu hymgorffori mewn astudiaethau datblygiad cyn- ac ôl-enedigol gwell neu eu cynnal fel astudiaethau imiwnwenwyndra datblygiadol pwrpasol. Gall diweddbwyntiau allweddol gynnwys datblygiad organau imiwn, poblogaethau celloedd imiwnedd, ac ymatebion imiwn i antigenau safonol mewn epil. Yn fwy cyffredinol, dylai'r dewis o ddulliau imiwnowenwyndra a modelau anifeiliaid gael eu llywio gan ddadansoddiad WoE, nodweddion cyffuriau, a'r cwestiynau imiwnedd penodol sy'n cael sylw. Mae astudiaethau tocsicoleg safonol yn darparu'r sylfaen, tra bod profion atodol megis TDAR, gweithgaredd celloedd NK, cytometreg llif, a phrofion rhyddhau cytocin yn caniatáu gwerthusiad dyfnach o risgiau imiwnedd penodol.
Mae dewis modelau anifeiliaid yn arbennig o bwysig ar gyfer asesu imiwnowenwyndra. Dylai fod gan y rhywogaeth ddethol fynegiant targed perthnasol, ymateb ffarmacolegol, a nodweddion metabolaidd tebyg i fodau dynol. Defnyddir cnofilod yn gyffredin ar gyfer astudiaethau tocsicoleg safonol a phrofion megis TDAR, ond efallai na fyddant bob amser yn addas ar gyfer biolegau cymhleth, cyffuriau gwrthgorff, proteinau ymasiad, therapïau genynnau, neu therapïau celloedd oherwydd-gwahaniaethau ymateb imiwn a bioleg darged benodol. Yn yr achosion hyn, gall primatiaid nad ydynt yn ddynol neu fodelau anifeiliaid mawr eraill ddarparu mwy o wybodaeth ragfynegol, yn enwedig ar gyfer effeithiau imiwnofodiwlaidd cymhleth, risg rhyddhau cytocinau, ac imiwnogenedd. Ar y cyfan, dylid cynnal asesiad imiwnwenwynig anghlinigol fesul cam, o sgrinio cynnar in vitro a gwenwyneg ragarweiniol yn ystod darganfyddiad, i astudiaethau arferol ac atodol cyn cyflwyno IND, ac i werthusiadau mwy helaeth fel astudiaethau imiwnowenwyndra datblygiadol neu garsinogenigrwydd yn ystod datblygiad diweddarach pan gânt eu cyfiawnhau gan risgiau sy'n dod i'r amlwg.
