Modelau o Ffibrosis Ysgyfeiniol Anadlol Di-Ddynol: Hyrwyddo Cywirdeb Trosiadol mewn Datblygiad Cyffuriau Anadlol

Datblygu therapïau effeithiol ar gyfer clefydau interstitial yr ysgyfaint (ILDs), yn arbennigFfibrosis Idiopathig yr Ysgyfaint (IPF), yn parhau i fod yn un o'r heriau mwyaf arwyddocaol mewn meddygaeth anadlol. Er gwaethaf ymchwil cyn-glinigol helaeth gan ddefnyddio modelau cnofilod, mae trosi endidau moleciwlaidd newydd yn ganlyniadau clinigol llwyddiannus wedi bod yn wael yn hanesyddol, yn aml oherwydd methiant modelau traddodiadol i ddyblygu'r prosesau ffibroproliferative cymhleth nad ydynt yn datrys a welir mewn cleifion dynol.

Modelau primatiaid nad ydynt yn ddynol (NHP).wedi dod i'r amlwg fel pont hollbwysig yn y bwlch trosiadol hwn. Trwy ddarparu llwyfan sy'n adlewyrchu'n agos anatomeg pwlmonaidd dynol, ymateb imiwn, a dilyniant ffibrotig, mae modelau NHP-wedi'u hintegreiddio â delweddu clinigol uwch a monitro hydredol-yn cynnig amgylchedd mwy rhagfynegol ar gyfer gwerthuso ymgeiswyr gwrth-ffibrotic a systemau cyflwyno newydd.

Nodweddir ffibrosis yr ysgyfaint gan amnewid cynyddol parenchyma ysgyfaint iach â phroteinau matrics allgellog (ECM), gan arwain at ystumio pensaernïol a cholli swyddogaeth cyfnewid nwy yn ddiwrthdro. Er bod modelau cnofilod (yn bennaf oherwydd bleomycin) wedi bod yn allweddol wrth nodi llwybrau cyfryngol TGF, maent yn aml yn dangos proffil ffibrotig "cildroadwy" nad yw'n cyd-fynd â natur gronig, hunangynhaliol ILDs dynol.

Wrth ddatblygu cyffuriau, mae diffyg ffisioleg anadlol debyg i bobl mewn anifeiliaid bach yn aml yn arwain at gamgyfrifiadau ynghylch bioddosbarthu cyffuriau, ymgysylltu â thargedau, a gofynion dosio. Mae NHPs, yn benodol macaques cynomolgus a rhesws, yn rhannu homoleg enetig a ffisiolegol uchel gyda bodau dynol, gan eu gwneud y safon aur ar gyfer gwerthuso diogelwch ac effeithiolrwydd therapïau bioleg y genhedlaeth nesaf, siRNA, a-gell.

Methodolegau Sefydlu

Y mwyaf sefydledigModel NHP ar gyfer ffibrosis yr ysgyfaintyn defnyddio gosod bleomycin wedi'i dargedu neu gyfryngau ffibrogenig eraill i mewn i labedau ysgyfaint penodol. Yn wahanol i weinyddiaeth systemig, mae gosodiad lleol trwy broncosgopi yn caniatáu ar gyfer:

• Rheolaethau o fewn-anifeiliaid:Defnyddio llabedau nad ydynt wedi'u gosod fel llinellau sylfaen mewnol.

• Penodoldeb Rhanbarthol:Canolbwyntio'r ymateb ffibrotig i ganiatáu delweddu cydraniad uwch a samplu meinwe.

Gweithredu Technegol: Broncosgopi a Chyflenwi

Mae platfform anadlol Prisys yn defnyddio broncosgopi gradd glinigol ar gyfer dosbarthu a samplu cyffuriau yn fanwl gywir. Mae hyn yn cynnwys:

• Gosodiad wedi'i Dargedu:Gweinyddu cyfryngau ffibrogenig yn uniongyrchol i'r bronci segmentol neu is-segmentol.

• Dosbarthu Erosol Intratracheal:Defnyddio nebulizers rhwyll dirgrynol Aerogen® ar gyfer datguddiad i'r ysgyfaint cyfan neu i'r llwybr anadlu wedi'i dargedu, gan efelychu therapi mewnanadlu dynol.

• Lavage Broncoalfeolar (BAL):Casgliad hydredol o hylif BAL (BALF) i fonitro ymdreiddiad celloedd llidiol (neutrophils, macroffagau) a phroffiliau cytocin (IL-6, TGF- ).

Mae cyfyngiadau modelau cnofilod mewn ymchwil ffibrosis wedi’u gwreiddio mewn gwahaniaethau biolegol sylfaenol:

• Penderfyniad yn erbyn Dilyniant:Mae modelau bleomycin cnofilod yn aml yn dangos datrysiad digymell sylweddol ar ôl 28 diwrnod. Mae ffibrosis dynol yn gynyddol; Gall modelau NHP ddangos newidiadau ffibrotig parhaus dros 3-6 mis, gan ddarparu ffenestr ar gyfer asesu cynnal effaith therapiwtig.

• Graddfa anatomegol:Mae canghennog helaeth llwybr anadlu NHP a phresenoldeb bronciolynnau anadlol (yn bennaf absennol mewn llygod) yn hanfodol ar gyfer gwerthuso dyddodiad therapiwteg anadlol.

• Homoleg Imiwnedd:Mae NHPs yn rhannu targedau cyffuriau union yr un fath a phoblogaethau celloedd imiwnedd tebyg (ee, is-setiau macrophage penodol) sy'n ymwneud â'r rhaeadru ffibrotig, sy'n hanfodol ar gyfer profi gwrthgyrff monoclonaidd ac imiwnofodylyddion.

• Galluoedd Delweddu:Nid oes gan ddelweddu ysgyfaint cnofilod y datrysiad i feintioli newidiadau cynnil mewn tewychu rhyng-raniadol. Mae NHPs yn gydnaws â phrotocolau CT clinigol -Tomograffeg Gyfrifiadurol Cydraniad Uchel (HRCT) a PET-.

Perthnasedd Ffisiolegol

Mae NHPs yn dangos-cyfradd resbiradol ddynol, cyfaint yr ysgyfaint, a gweithrediad diaffram. Mae hyn yn caniatáu ar gyfer mesur pwyntiau terfyn cyfatebol clinigol, megis ymwrthedd ysgyfeiniol a chydymffurfiaeth, gan ddefnyddio systemau fel y FlexiVent neu fasgiau addasol NHP arbenigol yn ystod nebiwleiddio.

Monitro Hydredol a Biofarcwyr

Mae'r gallu i berfformio samplu a delweddu dro ar ôl tro yn yr un pwnc yn lleihau sŵn ystadegol yn sylweddol ac yn darparu golwg gynhwysfawr ar ddatblygiad afiechyd:

• Biomarcwyr sy'n Cylchredeg:Monitro Pro-colagen I, CA125, a Protein Ysgogi Fibroblast (FAP) mewn serwm.

• Dadansoddiad BALF:Asesiad {0}amser real o'r microamgylchedd lleol.

• Biopsi Meinwe:Tyllau ysgyfaint dan arweiniad uwchsain neu CT ar gyfer dilysiad histopatholegol o raddau ffibrosis (cyfwerth â sgôr Ashcroft).

Mae Prisys Biotechnologies wedi sefydlu llwyfan amlddisgyblaethol sy'n integreiddio delweddu gradd clinigol â meintioli a yrrir gan AI i wella gwerth rhagfynegol astudiaethau ffibrosis NHP.

Dadansoddiad CT meintiol

Gan ddefnyddio Meddalwedd Amira a dilyniannau dadansoddol arbenigol (ee, HRCT ysgyfaint 1.0 x 0.8), mae Prisys yn galluogi trawsnewid sganiau CT ansoddol yn ddata meintiol.

• Segmentu Awtomataidd:Segmentu anatomegol manwl gywir o lobiau'r ysgyfaint i fesur newidiadau cyfaint a dwysedd meinwe.

• Newid Ffibrosis %:Cyfrifo'r ganran o gyfaint ffibrotig mewn perthynas â llinell sylfaen neu labedau rheoli (ee, mapio dilyniant o Ddiwrnod 56 i Ddiwrnod 98).

• Nifer y Olrheinwyr Radio:Integreiddio gyda PET{0}}CT i werthuso gweithgaredd metabolig neu dargedu ymgysylltiad (gan ddefnyddio 18F-FDG neu olrheinwyr targed ffibroblast penodol).

Seilwaith Ymchwil Anadlol

• AAALAC-Fivarium Achrededig:Sicrhau’r safonau uchaf o les anifeiliaid, sy’n hanfodol ar gyfer sefydlogrwydd modelau clefydau cronig.

• Gallu BSL-2:Caniatáu ar gyfer astudio ffibrosis yng nghyd-destun gwaethygu firaol neu facteriol (ee, dilyn-sequelae pwlmonaidd firaol).

• Timau Milfeddygol Arbenigol:Arbenigedd mewn ymyriadau llawfeddygol cymhleth, gan gynnwys tyllau yn yr ysgyfaint a chathetreiddio cronig ar gyfer gwerthuso PK/PD.

Mae platfform Ffibrosis Pwlmonaidd NHP yn cefnogi sawl cam yn y cylch datblygu cyffuriau:

• Gwerthusiad o Effeithiolrwydd:Profion hydredol o wrthfibrotigau (ee, dilysiad Nintedanib) i arsylwi gostyngiad mewn cyfaint ffibrotig a gwelliant yng ngweithrediad yr ysgyfaint.

• Cyflenwi Cyffuriau Anadlu:Yn nodweddu ffarmacocineteg (PK) moleciwlau bach nibwledig neu fiolegau ym meinwe'r ysgyfaint yn erbyn cylchrediad systemig.

• Ymrwymiad Targed (TE):Defnyddio delweddu moleciwlaidd (PET) neu brofion deiliadaeth targed seiliedig ar fiopsi i gadarnhau bod y therapiwtig yn cyrraedd ac yn rhwymo i'w safle arfaethedig (ee, gweithgaredd TG2 mewn ffibrosis arennol/pwlmonaidd).

• IND-Galluogi Cefnogaeth:Darparu data ffyddlondeb uchel ar ddiogelwch ac effeithiolrwydd mewn rhywogaeth ffarmacolegol berthnasol i gefnogi cyflwyniadau rheoliadol.

Mae dyfodol ymchwil anadlol seiliedig ar NHP yn gorwedd yn y cydgyfeiriant AI a biofarcwyr amlfodd.Dadansoddiad ymddygiad sy'n seiliedig ar AI-(fel Prisys BehaviorAtlas®) yn cael ei addasu i ganfod newidiadau cynnil mewn gweithgaredd neu "ysbryd" sy'n cyd-fynd â thrallod anadlol, gan ddarparu mesur gwrthrychol o ansawdd{0}}gwelliannau bywyd. Ar ben hynny, mae integreiddiotrwynol{0}}i'r-ymennydd(N2B) a llwybrau darparu newydd eraill yn caniatáu ar gyfer archwilio effeithiau systemig therapïau anadlol ar y CNS a systemau organau eraill, gan sicrhau dealltwriaeth gyfannol o'r ffenestr therapiwtig.

Cysylltwch â Prisys Biotech