Mae'r system nerfol ganolog (CNS) yn rheoleiddio gwybyddiaeth, ymddygiad a swyddogaethau ffisiolegol. Mae anhwylderau niwrolegol fel clefyd Alzheimer, clefyd Parkinson, iselder ysbryd, a sgitsoffrenia yn parhau i yrru'r galw am therapïau CNS effeithiol. Fodd bynnag, mae datblygiad cyffuriau CNS yn parhau i fod yn un o'r meysydd mwyaf heriol mewn ymchwil fferyllol oherwydd mecanweithiau afiechyd cymhleth ac anhawster dosbarthu cyffuriau i'r ymennydd.
Rhwystrau Biolegol i Ddarparu Cyffuriau i'r Ymennydd
Yr her fwyaf yn natblygiad cyffuriau CNS yw cyflawni digon o amlygiad i gyffuriau yn yr ymennydd. Mae dau rwystr ffisiolegol yn rheoli symudiad cyfansoddion i'r CNS yn dynn:
Gwaed -Rhwystr yr Ymennydd (BBB):Wedi'i ffurfio gan gelloedd endothelaidd yr ymennydd sydd wedi'u cysylltu'n dynn, mae'r BBB yn rhwystro'r rhan fwyaf o gyfansoddion sy'n cylchredeg rhag mynd i mewn i feinwe'r ymennydd. Er bod moleciwlau lipoffilig bach yn aml yn gallu tryledu ar draws y BBB, ni all llawer o gyffuriau hydroffilig neu gyffuriau sydd â llawer o brotein eu rhwymo.
Gwaed -Rhwystr Hylif Cerebro-sbinol (BCSFB):Wedi'i leoli yn y plexws choroid, mae'r BSFB yn rheoleiddio cyfnewid rhwng y llif gwaed a hylif serebro-sbinol (CSF), gan gyfyngu ymhellach ar fynediad moleciwlau a pheptidau mawr.
Oherwydd y rhwystrau hyn, mae optimeiddio amlygiad yr ymennydd yn amcan hanfodol wrth ddarganfod cyffuriau CNS.
Gwerthuso Amlygiad i'r Ymennydd
Mae amlygiad i gyffuriau yn y CNS fel arfer yn cael ei asesu trwy fesur crynodiadau cyffuriau mewn plasma, meinwe'r ymennydd, a CSF. Gan ei bod yn anodd mesur crynodiadau cyffuriau mewngellol yn uniongyrchol, mae ymchwilwyr yn aml yn defnyddio CSF neu hylif interstitial ymennydd fel dangosyddion dirprwyol.
Defnyddir nifer o baramedrau allweddol yn gyffredin:
Kp, ymennydd:Yn mesur cyfanswm dosbarthiad cyffuriau rhwng meinwe'r ymennydd a phlasma.
Kp, uu:Yn cynrychioli cymhareb crynodiadau cyffuriau am ddim yn yr ymennydd a phlasma, gan ddarparu asesiad mwy cywir o dreiddiad BBB.
Crynodiad CSF:Yn aml yn gweithredu fel dangosydd anuniongyrchol o amlygiad cyffuriau rhad ac am ddim yn yr ymennydd.
Ymhlith y rhain,Kp, uuyn cael ei ystyried yn gyffredinol fel y paramedr mwyaf addysgiadol oherwydd ei fod yn adlewyrchu gweithgaredd tryledu goddefol a chludwyr.
Dulliau Cyffredin ar gyfer Asesu BBB
Defnyddir cyfuniad o ddulliau in vitro ac in vivo yn nodweddiadol wrth ddarganfod cyffuriau CNS.
Astudiaethau ffarmacocinetig anifeiliaidyn parhau i fod y prif ddull ar gyfer pennu crynodiadau cyffuriau mewn plasma, meinwe'r ymennydd, a CSF.
PAMPA-profiadau BBBgwerthuso trylediad goddefol ar draws pilen artiffisial ac fe'u defnyddir yn eang ar gyfer sgrinio trwybwn uchel.
Modelau BBB wedi'u seilio ar gell, gan gynnwys systemau MDCK-MDR1 a Caco-2, yn cael eu defnyddio'n gyffredin i ymchwilio i symudiadau cyffuriau cyfryngol cludwr, yn enwedig P-glycoprotein (P-gp) efflux.
Darlifiad ymennydd in situyn cael ei ystyried fel y dull cyfeirio ar gyfer mesur athreiddedd BBB yn uniongyrchol, er bod ei gymhlethdod technegol yn cyfyngu ar ddefnydd arferol.
Pwysigrwydd P{0}}gp
P{0}}glycoprotein (P-gp) yw un o'r prif gludwyr efflux yn y BBB. Mae cyffuriau sy'n swbstradau P-gp yn cael eu cludo allan o'r ymennydd, gan leihau amlygiad therapiwtig. Gall gwerthusiad cynnar o ryngweithiadau P{5}}gp helpu i optimeiddio dyluniad cyfansawdd a gwella treiddiad CNS.
Gwasanaethau Biotech DMPK Prisys
Mae Prisys Biotech yn darparu cymorth DMPK cynhwysfawr ar gyfer datblygu cyffuriau CNS, gan gynnwys astudiaethau ffarmacocinetig in vivo, gwerthusiad ADMET, astudiaethau gwenwyniginetig, a dadansoddiadau dosbarthiad meinwe wedi'u teilwra. Mae ein tîm profiadol yn cefnogi rhywogaethau anifeiliaid lluosog, llwybrau gweinyddu, strategaethau samplu, a chynlluniau arbrofol i helpu i gyflymu darganfyddiad cyffuriau CNS cyn-glinigol.
