Mae oligonucleotides Antisense (ASO) yn ddull therapiwtig addawol y mae ei effeithiolrwydd a'i ddiogelwch yn dibynnu'n gryf ar euamsugno, dosbarthu, metaboledd ac ysgarthu (ADME)nodweddion. Mae eu hymddygiad ffarmacocinetig yn cael ei ddylanwadu gan briodweddau ffisigocemegol megis cyflwr ionization, pKa, hydroffobigedd, maint moleciwlaidd, a chemeg asgwrn cefn, yn ogystal â'r llwybr gweinyddu a ddewiswyd. Ar ôl dosio, mae dosbarthiad ASO yn cael ei siapio ymhellach gan grynodiad cyffuriau rhydd, darlifiad meinwe, rhwymiad meinwe, pH lleol, a athreiddedd cellbilen.
Mae cemeg ASO yn cael effaith fawr ar rwymo protein plasma a dosbarthiad meinwe. Mae ASOs wedi'u haddasu'n negyddol yn cael eu gwefru'n negyddol ac yn rhwymo'n helaeth i broteinau plasma, yn enwedig albwmin, sy'n aml yn fwy nag 85%. Er enghraifft, mae Mipomersen yn dangos rhwymiad protein plasma o tua 95% mewn bodau dynol. Mewn cyferbyniad, mae oligomer morffolino ffosfforodiamid (PMO)-ASOs wedi'u haddasu heb eu gwefru ac yn dangos rhwymiad protein llawer is, megis 6%–17% ar gyfer Eteplirsen. O ganlyniad, mae PS-ASOs yn gyffredinol yn dangos amlygiad mwy parhaus i feinwe ac ysgarthiad wrinol arafach, tra bod PMOs yn cael eu clirio'n gyflymach.
Mae cyflwyno ASOs yn systemig yn parhau i fod yn heriol, yn enwedig trwy'r llwybr llafar, oherwydd bod eu maint moleciwlaidd mawr a'u hydrophilicity yn cyfyngu ar amsugno gastroberfeddol a athreiddedd pilen. Felly mae gweinyddiaeth fewnwythiennol ac isgroenol yn cael eu defnyddio'n fwy cyffredin i gyflawni datguddiad systemig dibynadwy. Mae dosio IV yn caniatáu dosbarthiad cyflym i organau hynod fasgwlaidd fel yr afu, yr arennau, a'r ddueg, tra gall dosbarthiad i gyhyr, calon ac ysgyfaint fod yn arafach. Gall gweinyddu SC ddarparu bio-argaeledd cyflawn neu bron yn gyflawn mewn rhai modelau rhag-glinigol, gyda chrynodiadau brig gohiriedig oherwydd amsugno graddol o safle'r pigiad.
Gan nad yw ASOs yn croesi cellbilenni yn hawdd trwy drylediad goddefol, maent yn mynd i mewn i gelloedd yn bennaf trwy ffagocytosis neu endocytosis wedi'i gyfryngu gan dderbynnydd. Ar ôl rhwymo proteinau arwyneb celloedd, mae ASOs yn cael eu mewnoli trwy dderbynyddion fel EGFRs, GPCRs, a derbynyddion sborionwyr. Mae stabilin{5}}1 a stabilin-2 yn cyfrannu at y nifer sy'n derbyn PS-ASO yn hepatig, tra bod derbynnydd sborionwyr A1 yn ymwneud â'r nifer sy'n cymryd PMO yn y cyhyrau. Unwaith y tu mewn i'r gell, rhaid i ASOs ddianc o endosomau i gyrraedd targedau RNA yn y cytoplasm neu'r cnewyllyn. Mae proteinau masnachu mewn pobl endosomaidd fel Rab5C, EEA1, Rab7A, a lipidau lysosomaidd yn rhan o'r broses hon, er nad yw mecanweithiau cludo mewngellol PMO yn cael eu deall cystal â rhai PS-ASO.
Er mwyn gwella darpariaeth ASO, mae ymchwilwyr yn datblygu strategaethau fel cyfuniad i dargedu ligandau, asidau brasterog, peptidau, a pheptidau treiddio celloedd. Mae ASOs cyfun GalNAc-wedi gwella’r targedu ar yr afu/iau drwy dderbyniad hepatocyte drwy’r derbynnydd asialoglycoprotein, tra gall CPPs wella’r nifer sy’n cael PMO, yn enwedig mewn meinwe cyhyrau. Mae gweinyddiaeth leol hefyd yn cynnig darpariaeth wedi'i thargedu ar gyfer safleoedd sy'n anodd eu cyrraedd yn systemig, gan gynnwys pigiad intravitreal ar gyfer clefydau llygadol a chwistrelliad intrathecal ar gyfer anhwylderau'r system nerfol ganolog, fel y dangoswyd gan Nusinersen. Yn gyffredinol, mae amsugno a dosbarthu ASO yn cael eu llywodraethu gan gemeg, llwybr gweinyddu, hygyrchedd meinwe, a masnachu mewngellol, gan wneud dealltwriaeth ffarmacocinetig yn hanfodol ar gyfer datblygu therapïau ASO mwy diogel a mwy effeithiol.
