Pam Mae Cymaint o Analgyddion yn Methu mewn Treialon Rhag-glinigol? Mae'r Ateb yn gorwedd yn y ffordd yr ydym yn mesur poen

Ym maes datblygu cyffuriau analgesig, mae realiti cynyddol anochel:mae ymgeiswyr cyffuriau sy'n "edrych yn effeithiol" mewn modelau anifeiliaid yn aml yn methu ar ôl iddynt fynd i mewn i dreialon clinigol dynol.

Nid yw'r broblem wedi'i gwreiddio'n unig mewn dylunio moleciwlaidd, dewis targedau, neu hyd yn oed y protocolau clinigol eu hunain. Mae nifer cynyddol o ddadansoddiadau ôl-weithredol yn pwyntio at ffactor a anwybyddwyd ers tro:sut mae poen yn cael ei ddiffinio a'i fesur yn y cam cyn-glinigol.

Mewn llawer o fodelau cyn-glinigol traddodiadol, mae poen yn aml yn cael ei symleiddio i lond llaw o rifau:

• Cywirdeb plât-poeth
• Cynffon-fflipio cuddni
• Trothwy ysgogiad mecanyddol
• Ychydig sgoriau ar raddfa graddio ymddygiad

Mae'r metrigau hyn, a ddefnyddir yn helaeth mewn modelau cnofilod, wedi cefnogi'r rhesymeg datblygu ar gyfer cenhedlaeth o gyffuriau lladd poen. Ond yma gorwedd y broblem:mae'r dangosyddion hyn yn mesur "atgyrch," nid y "profiad o boen."

Mewn{0}}osodiad clinigol byd go iawn, nid yw poen byth yn ffenomen dimensiwn sengl. Ar yr un pryd mae'n cynnwys:

• Cydrannau synhwyraidd(dwysedd ysgogiad, trothwy)
• Effaith modur(amhariad symudedd, newidiadau mewn pwysau-)
• Ymatebion emosiynol(pryder, gwrthwynebiad, osgoi)
• Agweddau gwybyddol a chof(osgoi lle mewn cyflwr, effaith-hirdymor)

Pan fyddwn yn ynysu ac yn mesur cyfran fach yn unig o'r profiad hwn ac yn disgwyl iddo ragweld y cyfan o boen dynol, rydym yn gosod y cam ar gyfer methiant.

Mae edrych yn ôl ar nifer o raglenni cyffuriau a fethwyd yn datgelu problem strwythurol sy'n codi dro ar ôl tro:

Mae'r cam rhag-glinigol yn dilysu ymateb "ysgogiad-atgyrch", tra bod yn rhaid i'r cam clinigol roi sylw i "benderfyniad-emosiwn-canfyddiad."

Yn ystod profion anifeiliaid, gallai ymgeisydd analgesig fod yn llwyddiannus:

• Cynyddu hwyrni ymateb ysgogiad thermol
• Gwella sgôr ymddygiad penodol
• Perfformio ymhell o dan -symbyliad acíwt tymor byr

Ond pan fydd yn symud i'r clinig, mae'r un cyffur yn aml yn methu â gwella:

• Lefelau symudedd a gweithgaredd dyddiol
• Ansawdd cwsg
• Poen-trallod emosiynol cysylltiedig
• Ansawdd bywyd tymor hir cyffredinol

Nid yw hyn o reidrwydd yn golygu bod y cyffur yn "ddiwerth." Mae'n fwy tebygol yn golygu hynnyyn y cyfnod cyn-glinigol, ni wnaethom brofi'r union ddimensiynau lle'r oedd angen iddo fod yn effeithiol.

Dros yr ychydig flynyddoedd diwethaf, mae tuedd amlwg wedi dod i'r amlwg mewn ymchwil poen:mae asesu'n symud o ddiweddbwyntiau sengl i gyfuniad systemig, aml-ddimensiwn o ddiweddbwyntiau.

Mae'r rhesymeg y tu ôl i'r newid hwn yn syml:

• Nid digwyddiad eiliad yw poen ond cyflwr parhaus.
• Mae poen yn ail-lunio patrymau ymddygiad, nid yn sbarduno atgyrchau yn unig.
• Mae cydrannau emosiynol a chof poen yn pennu'r risg y bydd yn dod yn gronig.

O ganlyniad, mae mwy a mwy o dimau Ymchwil a Datblygu yn dechrau canolbwyntio ar:

• Newidiadau ymddygiadol digymell(yn hytrach nag ymatebion goddefol i ysgogiadau)
• Patrymau cario modur a phwysau(i fesur effaith swyddogaethol)
• Osgoi a dysgu wedi'i gyflyru(i asesu emosiwn a chof)
• Arwyddion niwroffisiolegol(EEG, fMRI, a biomarcwyr cyfieithadwy eraill)

Nid yw hyn yn ymwneud â "chynyddu cymhlethdod arbrofol" er ei fwyn ei hun; mae'n ymwneudlleihau'r tebygolrwydd o fethiant trosiadol.

Yn ystod y cyfnod pontio hwn, mae pwysigrwyddmodelau nad ydynt yn primatiaid dynol (NHP).wedi dod yn fwyfwy amlwg.

Mae'r rhesymau'n glir:

• Mae eu strwythur system nerfol ganolog yn llawer agosach at fodau dynol.
• Mae eu hymatebion ymddygiadol ac emosiynol yn fwy cymhleth a sefydlog.
• Maent yn caniatáu ar gyfer-asesiadau hirdymor, parhaus sy'n dynwared senarios clinigol yn agosach.

Maent yn cefnogi gwerthuso pwyntiau terfyn uwch fel mynegiant yr wyneb (graddfeydd grimace) a dysgu wedi'i gyflyru.

Yn bwysicaf oll,Mae modelau NHP yn trawsnewid "poen" o adwaith goddefol i gyflwr y gellir ei arsylwi a'i nodweddu'n systematig.

Mae hyn yn galluogi ymchwilwyr i symud y tu hwnt i ofyn:

• "Ydy'r anifail yn ymateb i'r ysgogiad?"
• A dechreuwch ofyn:
• "A yw'r boen wedi newid ei ymddygiad, ei wneud penderfyniadau, a'i rythmau dyddiol?"

Mae hyn yn welliant sylfaenol mewn asesu rhag-glinigol.

Mae'r cwestiynau craidd sy'n gyrru ymchwil a datblygu analgesig yn newid.

Yn y gorffennol, fe wnaethom ganolbwyntio ar:

• A wnaeth y cyffur godi'r trothwy poen?
• A wnaeth hyn leihau'r amser ymateb?

Nawr, mae rhaglenni blaenllaw yn canolbwyntio ar:

• A yw'n gwella symudedd a gweithgaredd?
• A yw'n lleihau -ymddygiadau osgoi sy'n gysylltiedig â phoen?
• A yw'n lleddfu baich emosiynol negyddol poen?
• A yw'n effeithiol yn erbyn natur amlochrog poen cronig?

Y cwestiynau hynni ellir ei ateb gan un pwynt terfyn.Maent yn gofyn am ecosystem asesu poen sy'n adlewyrchu realiti clinigol.

Pan fydd rhaglen analgig yn cyrraedd carreg filltir datblygiad hanfodol, nid yw'r asesiad pwysicaf yn aml yn ymwneud â chynhyrchu "un canlyniad cadarnhaol." Mae'n ymwneud â gofyn:

• A ydym ni'n mesur diweddbwyntiau sy'n wirioneddol bwysig i gleifion?
• A yw'r pwyntiau terfyn hyn yn glinigol y gellir eu cyfieithu a'u dehongli?
• Os bydd y cyffur yn methu, a fydd y methiant hwnnw'n darparu gwybodaeth werthfawr?

O'r safbwynt hwn,uwchraddio eichmodel poen preclinicalNid yw'n gynnydd yn y gost{0}mae'n ymarfer o flaen-risg llwytho a lliniaru.

Mae'r anhawster wrth ddatblygu poenliniarwyr newydd yn deillio nid yn unig o gymhlethdod targed ond hefyd o sut rydym yn deall ac yn mesur "poen" ei hun.

Pan fyddwn yn dechrau trin poen fel acyflwr aml-ddimensiwn, parhaus wedi'i integreiddio'n ddwfn ag ymddygiad ac emosiwn, rhaid i'r rhesymeg dylunio astudiaeth preclinical esblygu yn unol â hynny.

Efallai mai’r esblygiad hwn yw’r cam unigol pwysicaf y mae’n rhaid i’r genhedlaeth nesaf o ymchwil a datblygu analgesig ei gymryd.